Onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en farmacokinetiek van de combinatie GSK573719 en GSK573719/GW642444(VI) bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe of, vruchtbare leeftijd en is onthouding of stemt ermee in om een ​​van de anticonceptiemethoden vermeld in het protocol te gebruiken gedurende een geschikte periode voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap voldoende te minimaliseren op dat punt. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tot de follow-up.

• Lichaamsgewicht groter dan of gelijk aan 45 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18 - 33 kg/m2 (inclusief)
• Enkele QTcF minder dan 450 msec; of QTc minder dan 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Gezonde Onderwerpen:

• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring
• Alanine-aminotransferase (ALT), alkalische fosfatase en bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5x bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinineklaring hoger dan 80 ml/min berekend door de Cockcroft-Gault-vergelijking met behulp van serumcreatinine

Patiënten met een nierfunctiestoornis:

• ALT minder dan 2xULN; alkalische fosfatase en bilirubine kleiner dan of gelijk aan 1,5xULN
• Creatinineklaring minder dan 30 ml/min berekend door de Cockcroft-Gault-vergelijking met behulp van serumcreatinine.
• Proefpersonen met nierinsufficiëntie moeten een stabiele nierfunctie hebben, gedefinieerd als minder dan of gelijk aan een verschil in creatinineklaring van 25%, beoordeeld bij twee gelegenheden. De nierfunctie zal gebaseerd zijn op de geschatte creatinineklaring (CLcr), berekend door de Cockcroft-Gault-vergelijking met behulp van serumcreatinine verkregen bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 4 weken in de afgelopen 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

• In de 4 weken voor het screeningsbezoek een lage luchtweginfectie gehad
• Een gemiddelde hartslag in rugligging buiten het bereik van 40-90 slagen per minuut (BPM) bij screening
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie
• Een positieve test voor HIV-antilichaam
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, inclusief gedocumenteerde cirrose of een voorgeschiedenis die overeenkomt met een diagnose van cirrose, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is)
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag
• Gebruik van nefrotoxische medicijnen 4 weken voor toediening
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve serum- of urine-hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering.
• Zogende vrouwtjes
• De patiënt is behandeld voor of gediagnosticeerd met depressie binnen zes maanden na screening of heeft een voorgeschiedenis van significante psychiatrische aandoeningen
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt
• Proefpersonen met een rookgeschiedenis van meer dan 10 sigaretten per dag of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie niet in staat zijn om af te zien van de consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, pompelmoes of pompelmoessap en/of pummelo's, exotische citrusvruchten, pompelmoeshybriden of vruchtensappen.

Gezonde Onderwerpen:

• Proefpersonen met een predisponerende aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen zou kunnen verstoren of een eerdere gastro-intestinale (GI) operatie die de onderzoeker voldoende significant acht om de uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek te verstoren of een onaanvaardbare risico voor het onderwerp.
• Urineweg- of blaasontsteking binnen 4 weken na de eerste geplande toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden voor mannen of meer dan 14 eenheden voor vrouwen.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.

Patiënten met nierinsufficiëntie:

• Levensverwachting minder dan 3 maanden
• Hemoglobine minder dan 8,5 g/dl (voor locaties in Hongarije), of hemoglobine minder dan 11,0 g/dl (voor locaties in Tsjechië)
• Onderwerpen op hemodialysebehandeling
• Proefpersonen die in de afgelopen zes maanden een voorgeschiedenis hebben gehad van aanzienlijk drugsmisbruik of alcoholmisbruik
• Proefpersonen die gelijktijdig medicatie moeten nemen, voorgeschreven of zonder recept verkrijgbaar, die naar de mening van de onderzoeker op enigerlei wijze de studieprocedure kan verstoren of een veiligheidsrisico kan vormen. Met name patiënten die medicijnen gebruiken die P450 CYP3A4 aanzienlijk remmen (bijv. ketoconazol) mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen
• Als naar de mening van een onderzoekende arts een onstabiele cardiovasculaire, pulmonale of leveraandoening aanwezig is, of enige andere medische aandoening die de onderzoeker voldoende ernstig acht om de uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek te verstoren of een onaanvaardbaar risico vormt voor de onderwerp