Studio per valutare la sicurezza e la farmacocinetica della combinazione GSK573719 e GSK573719/GW642444(VI) in soggetti sani e in soggetti con compromissione renale grave

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausa definito come 12 mesi di amenorrea spontanea o, potenziale fertile ed è astinente o accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo per un periodo di tempo appropriato prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino al follow-up.

• Peso corporeo maggiore o uguale a 45 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 33 kg/m2 (inclusi)
• Singolo QTcF inferiore a 450 msec; o QTc inferiore a 480 msec in soggetti con blocco di branca.

Soggetti sani:

• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco
• Alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina inferiori o uguali a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina superiore a 80 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica

Soggetti con compromissione renale:

• ALT inferiore a 2xULN; fosfatasi alcalina e bilirubina inferiore o uguale a 1,5xULN
• Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica.
• I soggetti con insufficienza renale devono avere una funzione renale stabile definita come una differenza inferiore o uguale al 25% nella clearance della creatinina valutata in due occasioni. La funzione renale si baserà sulla clearance stimata della creatinina (CLcr) calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica ottenuta in due occasioni separate da almeno 4 settimane negli ultimi 3 mesi

Criteri di esclusione:

• Ha subito un'infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precedenti la visita di screening
• Una frequenza cardiaca media supina al di fuori dell'intervallo 40-90 battiti al minuto (BPM) allo screening
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV
• Storia attuale o cronica di malattia epatica, inclusa cirrosi documentata o una storia coerente con una diagnosi di cirrosi, o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo)
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione
• Uso di farmaci nefrotossici 4 settimane prima della somministrazione
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in quantità superiori a 500 ml entro un periodo di 56 giorni
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG sierico o urinario positivo allo screening o prima della somministrazione.
• Femmine in allattamento
• Il soggetto è stato curato o diagnosticato con depressione entro sei mesi dallo screening o ha una storia di malattia psichiatrica significativa
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace
• Soggetti con storia di fumo superiore a 10 sigarette al giorno o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina, entro 6 mesi prima dello screening
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Incapace di astenersi dal consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Soggetti sani:

• Soggetti con qualsiasi condizione predisponente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o qualsiasi precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) che lo sperimentatore consideri sufficientemente significativo da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un inaccettabile rischio per il soggetto.
• Infezione del tratto urinario o della vescica entro 4 settimane dalla prima somministrazione programmata del farmaco oggetto dello studio.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Storia di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità per i maschi o superiore a 14 unità per le femmine.
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci con o senza prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.

Soggetti con compromissione renale:

• Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
• Emoglobina inferiore a 8,5 g/dL (per siti in Ungheria) o emoglobina inferiore a 11,0 g/dL (per siti in Repubblica Ceca)
• Soggetti in trattamento di emodialisi
• Soggetti che, negli ultimi sei mesi, hanno avuto una storia di significativo abuso di droghe o abuso di alcol
• - Soggetti che necessitano di assumere farmaci concomitanti, prescritti o da banco, che potrebbero, a giudizio dello Sperimentatore, interferire in qualsiasi modo con la procedura dello studio o costituire un problema per la sicurezza. In particolare i soggetti che assumono farmaci che inibiscono significativamente P450 CYP3A4 (ad es. ketaconazolo) non deve essere incluso in questo studio
• Se, a giudizio di un medico esaminatore, è presente una condizione cardiovascolare, polmonare o epatica instabile, o qualsiasi altra condizione medica che lo sperimentatore consideri sufficientemente grave da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto