Estudio para evaluar la seguridad y farmacocinética de la combinación GSK573719 y GSK573719/GW642444(VI) en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal grave

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer entre 18 y 70 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea o potencial fértil y es abstinente o acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo durante un período de tiempo apropiado antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese punto. Las mujeres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos hasta el seguimiento.

• Peso corporal mayor o igual a 45 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 - 33 kg/m2 (inclusive)
• QTcF único inferior a 450 mseg; o QTc inferior a 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

Sujetos saludables:

• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco
• Alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Depuración de creatinina superior a 80 ml/min calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando la creatinina sérica

Sujetos con insuficiencia renal:

• ALT menos de 2xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina menor o igual a 1.5xULN
• Aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando la creatinina sérica.
• Los sujetos con insuficiencia renal deben tener una función renal estable definida como una diferencia menor o igual al 25 % en el aclaramiento de creatinina evaluado en dos ocasiones. La función renal se basará en el aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando la creatinina sérica obtenida en dos ocasiones separadas por al menos 4 semanas en los últimos 3 meses

Criterio de exclusión:

• Sufrió una infección del tracto respiratorio inferior en las 4 semanas anteriores a la visita de selección
• Una frecuencia cardíaca media en decúbito supino fuera del rango de 40 a 90 latidos por minuto (BPM) en la selección
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, incluida cirrosis documentada o antecedentes compatibles con un diagnóstico de cirrosis, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo)
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación
• Uso de medicamentos nefrotóxicos 4 semanas antes de la dosificación
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de hCG en suero u orina positiva en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes
• El sujeto ha sido tratado o diagnosticado con depresión dentro de los seis meses posteriores a la selección o tiene antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado
• Sujetos con antecedentes de tabaquismo de más de 10 cigarrillos por día o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina, dentro de los 6 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• No poder abstenerse del consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toronja o jugos de frutas desde los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio.

Sujetos saludables:

• Sujetos con cualquier condición predisponente que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o cualquier cirugía gastrointestinal (GI) previa que el investigador considere lo suficientemente importante como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o que constituya un riesgo inaceptable. riesgo para el sujeto.
• Infección del tracto urinario o de la vejiga dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración programada del fármaco del estudio.
• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de más de 21 unidades para hombres o más de 14 unidades para mujeres.
• No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.

Sujetos con insuficiencia renal:

• Esperanza de vida inferior a 3 meses.
• Hemoglobina inferior a 8,5 g/dl (para sitios en Hungría) o hemoglobina inferior a 11,0 g/dl (para sitios en la República Checa)
• Sujetos en tratamiento de hemodiálisis
• Sujetos que, en los últimos seis meses, hayan tenido un historial significativo de abuso de drogas o alcohol.
• Sujetos que necesiten tomar algún medicamento concomitante, ya sea recetado o de venta libre, que, en opinión del investigador, pueda interferir de alguna manera con el procedimiento del estudio o ser un problema de seguridad. En particular, los sujetos que toman medicamentos que inhiben significativamente P450 CYP3A4 (p. ketoconazol) no debe incluirse en este estudio
• Si, en opinión de un médico examinador, existe una afección cardiovascular, pulmonar o hepática inestable, o cualquier otra afección médica que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o que constituya un riesgo inaceptable para el sujeto