Étude pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de l'association GSK573719 et GSK573719/GW642444(VI) chez des sujets sains et des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou ménopausée définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée ou, potentiel de procréer et est abstinent ou accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole pendant une période de temps appropriée avant le début du dosage pour minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce moment. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'au suivi.

• Poids corporel supérieur ou égal à 45 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 33 kg/m2 (inclus)
• QTcF unique inférieur à 450 ms ; ou QTc inférieur à 480 msec chez les sujets atteints de bloc de branche.

Sujets sains :

• Sain comme déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque
• Alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline et bilirubine inférieures ou égales à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique

Sujets insuffisants rénaux :

• ALT inférieur à 2 x LSN ; phosphatase alcaline et bilirubine inférieures ou égales à 1,5 x LSN
• Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique.
• Les sujets insuffisants rénaux doivent avoir une fonction rénale stable définie comme inférieure ou égale à une différence de 25 % de la clairance de la créatinine évaluée à deux reprises. La fonction rénale sera basée sur la clairance de la créatinine estimée (CLcr) calculée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant la créatinine sérique obtenue à deux reprises séparées d'au moins 4 semaines au cours des 3 derniers mois

Critère d'exclusion:

• A souffert d'une infection des voies respiratoires inférieures dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage
• Une fréquence cardiaque moyenne en position couchée en dehors de la plage de 40 à 90 battements par minute (BPM) au moment du dépistage
• Un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude
• Un test positif pour les anticorps du VIH
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, y compris cirrhose documentée ou antécédents compatibles avec un diagnostic de cirrhose, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( celui qui est le plus long)
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage
• Utilisation de médicaments néphrotoxiques 4 semaines avant l'administration
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours
• Femmes enceintes déterminées par un test hCG sérique ou urinaire positif lors du dépistage ou avant l'administration.
• Femelles allaitantes
• Le sujet a été traité ou a reçu un diagnostic de dépression dans les six mois suivant le dépistage ou a des antécédents de maladie psychiatrique importante
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable
• - Sujets ayant des antécédents de tabagisme de plus de 10 cigarettes par jour ou une utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine, dans les 6 mois précédant le dépistage
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Incapable de s'abstenir de consommer du vin rouge, des oranges de Séville, du pamplemousse ou du jus de pamplemousse et/ou des pomelos, des agrumes exotiques, des hybrides de pamplemousse ou des jus de fruits à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Sujets sains :

• - Sujets présentant une condition prédisposante susceptible d'interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments ou toute chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure que l'investigateur considère comme suffisamment importante pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constitue un inacceptable risque pour le sujet.
• Infection des voies urinaires ou de la vessie dans les 4 semaines suivant la première administration prévue du médicament à l'étude.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 21 unités pour les hommes ou supérieure à 14 unités pour les femmes.
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la est plus long) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.

Sujets atteints d'insuffisance rénale :

• Espérance de vie inférieure à 3 mois
• Hémoglobine inférieure à 8,5 g/dL (pour les sites en Hongrie) ou hémoglobine inférieure à 11,0 g/dL (pour les sites en République tchèque)
• Sujets sous hémodialyse
• Sujets qui, au cours des six derniers mois, ont eu des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme importants
• Les sujets qui doivent prendre des médicaments concomitants, prescrits ou en vente libre, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer de quelque manière que ce soit avec la procédure de l'étude ou constituer un problème de sécurité. En particulier les sujets prenant des médicaments qui inhibent significativement P450 CYP3A4 (par ex. kétaconazole) ne doit pas être inclus dans cette étude
• Si, de l'avis d'un médecin examinateur, une affection cardiovasculaire, pulmonaire ou hépatique instable est présente, ou toute autre affection médicale que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet