Исследование по оценке безопасности и фармакокинетики комбинации GSK573719 и GSK573719/GW642444(VI) у здоровых субъектов и субъектов с тяжелым нарушением функции почек

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или в постменопаузе, определяемой как 12 месяцев спонтанной аменореи или детородного потенциала, и воздерживается или соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, в течение соответствующего периода времени до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в таком случае. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств до последующего наблюдения.

• Масса тела больше или равна 45 кг и индекс массы тела (ИМТ) в пределах 18 - 33 кг/м2 (включительно)
• Одиночный QTcF менее 450 мс; или QTc менее 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.

Здоровые предметы:

• Здоров, согласно заключению ответственного и опытного врача на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и билирубин менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Клиренс креатинина более 80 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта с использованием креатинина сыворотки

Субъекты с почечной недостаточностью:

• АЛТ менее 2хВГН; щелочная фосфатаза и билирубин меньше или равны 1,5xВГН
• Клиренс креатинина менее 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта с использованием креатинина сыворотки.
• Субъекты с почечной недостаточностью должны иметь стабильную функцию почек, определяемую как меньшую или равную 25% разнице в клиренсе креатинина, оцененной в двух случаях. Почечная функция будет основываться на расчетном клиренсе креатинина (CLcr), рассчитанном по уравнению Кокрофта-Голта с использованием креатинина сыворотки, полученного дважды с промежутком не менее 4 недель в течение последних 3 месяцев.

Критерий исключения:

• Перенес инфекцию нижних дыхательных путей за 4 недели до визита для скрининга.
• Средняя частота сердечных сокращений в положении лежа вне диапазона 40–90 ударов в минуту (уд/мин) при скрининге
• Положительный скрининг на наркотики/алкоголь перед исследованием
• Положительный тест на антитела к ВИЧ
• Текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе, включая подтвержденный цирроз или анамнез, согласующийся с диагнозом цирроза, или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее)
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема
• Использование нефротоксичных препаратов за 4 недели до дозирования
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Беременные женщины, что определяется положительным тестом на ХГЧ в сыворотке или моче при скрининге или до введения дозы.
• Кормящие самки
• Субъект проходил лечение или у него диагностировали депрессию в течение шести месяцев после скрининга, или у него в анамнезе серьезные психические заболевания.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе
• Субъект психически или юридически недееспособен
• Субъекты с историей курения более 10 сигарет в день или регулярным употреблением табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Невозможно воздержаться от употребления красного вина, апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и/или помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Здоровые предметы:

• Субъекты с любым предрасполагающим состоянием, которое может помешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств, или любой предыдущей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), которое исследователь считает достаточно значительным, чтобы помешать проведению, завершению или результатам этого исследования, или представляет собой неприемлемое риск для субъекта.
• Инфекция мочевыводящих путей или мочевого пузыря в течение 4 недель после первого запланированного введения исследуемого препарата.
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования, определяемая как среднее еженедельное потребление более 21 единицы для мужчин или более 14 единиц для женщин.
• Неспособность воздержаться от приема рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, препарат не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта.

Субъекты с почечной недостаточностью:

• Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев
• Гемоглобин менее 8,5 г/дл (для центров в Венгрии) или гемоглобин менее 11,0 г/дл (для центров в Чехии)
• Субъекты на гемодиализе
• Субъекты, которые в течение последних шести месяцев в анамнезе злоупотребляли наркотиками или алкоголем.
• Субъекты, которым необходимо принимать какие-либо сопутствующие лекарства, предписанные или отпускаемые без рецепта, которые, по мнению исследователя, могут каким-либо образом мешать процедуре исследования или представлять угрозу безопасности. В частности, субъекты, принимающие лекарства, которые значительно ингибируют P450 CYP3A4 (например, кетаконазол) не должны быть включены в это исследование.
• Если, по мнению осматривающего врача, имеется нестабильное сердечно-сосудистое, легочное или печеночное заболевание или любое другое заболевание, которое исследователь считает достаточно серьезным, чтобы помешать проведению, завершению или результатам этого исследования или представляет собой неприемлемый риск для предмет