Bioäquivalenz – Duodart gegen Avodart & Omnic

Die vorliegende Studie soll die Bioäquivalenz von Duodart® 0,5 mg/0,4 mg nachweisen hergestellt von GlaxoSmithKline zur gleichzeitigen Verabreichung mit separaten Kapseln von Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosinhydrochlorid 0,4 mg Formulierungen, die in Russland im Handel erhältlich sind. Das Design der vorliegenden Studie stützt sich auf Daten, die in einer zulassungsrelevanten Bioäquivalenzstudie und in russischen Leitlinien zu hochwertigen Bioäquivalenzstudien gewonnen wurden.

Zusammenfassung der Behandlungsgruppen Behandlungssequenz Anzahl der Probanden

1. 18
2. 18 Gesamtzahl der Probanden 36 Geeignete Probanden werden einen Tag vor der Verabreichung (Tag 0) in die Forschungseinheit aufgenommen und bleiben bis etwa 72 Stunden nach der Verabreichung stationär. Die Probanden werden nach jeder Dosis der Studienmedikation einer Auswaschphase von etwa 28 Tagen unterzogen. Während der Auswaschphase werden die Probanden innerhalb von etwa 10-14 Tagen nach der Dosierung telefonisch kontaktiert, um Informationen über unerwünschte Ereignisse und Medikamente zu sammeln, die von Freiwilligen während der Auswaschphase eingenommen wurden. Die Gesamtdauer der Studie könnte etwa 2 Monate betragen - Screening bis zu 21 Tage + 10 Tage (jeweils 5 Tage von 2 Behandlungsperioden) + 28 Tage Auswaschphase zwischen der Behandlungsverabreichung + 10–14 Tage Nachbeobachtungszeit.

Nach Abschluss der letzten Dosierungssitzung werden die Probanden innerhalb von etwa 10 bis 14 Tagen für eine Nachuntersuchung (oder einen Besuch nach Ermessen des Prüfarztes) telefonisch kontaktiert und anschließend aus der Studie entlassen.

• Reihenfolge der Bewertungen und Verfahren

Wenn mehrere Messungen/Auswertungen zur gleichen Zeit geplant sind, werden die Messungen/Auswertungen in der folgenden Reihenfolge durchgeführt:

1. Vitalfunktionen
2. Orthostatische Vitalzeichen

3. PK – Blutprobe Wenn mehrere Messungen/Auswertungen zur gleichen Zeit geplant sind, versucht der Koordinator der Studie sicherzustellen, dass die PK-Proben so nah wie möglich an der geplanten Zeit entnommen werden, während die Reihenfolge der Bewertungen wie oben beschrieben eingehalten wird.

   • Verblindung und Randomisierung Am Tag 0 der ersten Behandlungsperiode werden die Probanden gemäß einer computergenerierten Randomisierungsliste im Verhältnis 1:1 zufällig einer von 2 Behandlungen (siehe Tabelle 1) zugeteilt. CRO erstellt die Randomisierungsliste. Zum Zwecke der Randomisierung werden Screening-Zahlen von Freiwilligen verwendet; Randomisierungsnummern werden den Studienfächern nicht zugeteilt.

Die Behandlung erfolgt offen; Daher sind Verblindungsverfahren nicht anwendbar.

• Anzahl der Probanden Ungefähr 50 gesunde männliche Probanden werden gescreent, um eine Randomisierung von 36 geeigneten Probanden zu ermöglichen und sicherzustellen, dass 30 Probanden die Studie gemäß dem Protokoll ohne Verstöße abschließen.
• PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER
• Drogentest Dutasterid und Tamsulosin werden aus menschlichem Plasma durch Flüssig-Flüssig-Extraktion unter Verwendung organischer Lösungsmittel extrahiert. Die Extrakte werden durch validierte Hochleistungsflüssigkeitschromatographie – Massenspektrometrie – analysiert. Die untere Nachweisgrenze liegt bei etwa 0,1 ng/ml
• Berechnung der pharmakokinetischen Parameter Die pharmakokinetischen Parameter werden für jeden Patienten und jede Behandlung unter Verwendung von Standardmethoden, wie in Anhang II beschrieben, berechnet.

Für Tamsulosin werden die folgenden PK-Parameter berechnet:

• Cmax
• Tmax
• AUC(0-t)
• AUC(0-∞)
• Halbwertzeit
• Mittlere Verweildauer

Für Dutasterid werden die folgenden PK-Parameter berechnet:

• Cmax
• Tmax
• AUC(0-t)

• Mittlere Verweilzeit Die Halbwertszeit und AUC(0-∞) werden nur für Tamsulosin berechnet, da eine Probenahmedauer von 72 h für eine zuverlässige Berechnung der Halbwertszeit und AUC(0-∞) voraussichtlich nicht ausreicht. von Dutasterid angesichts der komplexen Pharmakokinetik von Dutasterid und der langen Halbwertszeit von Dutasterid bei jedem der beiden Eliminationswege [12].

  • UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE (AE) UND SCHWERE UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE (SAE) Der Prüfarzt oder das Standortpersonal ist dafür verantwortlich, Ereignisse zu erkennen, zu dokumentieren und zu melden, die der Definition eines UE oder SAE entsprechen.

UEs werden ab Beginn der Studienbehandlung und bis zum Folgekontakt erfasst.

SUEs werden über den gleichen Zeitraum gesammelt, der oben für UEs angegeben ist. Alle SUEs, die als mit der Studienteilnahme in Zusammenhang stehend bewertet wurden (z. Studienbehandlung, protokollpflichtige Verfahren, invasive Tests oder Änderung einer bestehenden Therapie) oder im Zusammenhang mit einem GSK-Produkt werden ab dem Zeitpunkt aufgezeichnet, zu dem ein Proband der Teilnahme an der Studie zustimmt, bis einschließlich aller Folgekontakte. Alle SUEs werden aufgezeichnet und GSK innerhalb von 24 Stunden gemeldet

• LEBENSSTIL UND/ODER ERNÄHRUNGSEINSCHRÄNKUNGEN
• Mahlzeiten und Mahlzeitenzusammensetzung Die Probanden müssen ungefähr 10 Stunden vor der Verabreichung fasten, mit Ausnahme von Wasser, das bis auf 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Verabreichung frei erlaubt ist.

Nach der Verabreichung dürfen die Probanden bis 4 Stunden nach der Verabreichung keine Nahrung zu sich nehmen. Die Mahlzeiten werden zu den in Abschnitt 2 (Bewertungsplan) angegebenen Zeiten im Sitzen serviert (sofern keine Orthostase festgestellt wird, bei der die Mahlzeiten in einer halb liegenden Position serviert werden sollten).

Die Mahlzeiten werden an den Tagen 2 und 3 ungefähr zur gleichen Zeit wie an Tag 1 serviert.

Die Probanden dürfen die folgenden Nahrungsmittel oder Getränke innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis nach der Entnahme der letzten pharmakokinetischen Blutprobe nicht konsumieren: Grapefruitsaft; Rotwein; Grapefruit oder Kreuzblütler (Brunnenkresse, Brokkoli, Kohl, Rosenkohl).

• Dosierung und Verabreichung Ein Duodart® 0,5 mg/0,4 mg Kapsel als Testformulierung oder eine Avodart® 0,5 mg und eine Omnic® 0,4 mg Kapsel als Referenzformulierung werden am Morgen von Tag 1 in jedem Studienzeitraum verabreicht. Die Kapseln sollten nicht geöffnet oder gekaut, sondern unzerkaut mit 200 ml Wasser bei Raumtemperatur geschluckt werden
• STATISTISCHE METHODEN
• Population für die Analyse Für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter und die statistische Analyse werden die Daten von nicht weniger als 30 Freiwilligen untersucht, die die Studie gemäß dem Protokoll abgeschlossen haben.

Die Sicherheitsanalysepopulation dieser Studie besteht aus allen Freiwilligen, die an mindestens einer Studienphase teilgenommen haben.

Daten von Freiwilligen, die die Studie vorzeitig abgebrochen haben, werden in den Abschlussbericht aufgenommen, aber nicht in die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter und die statistische Analyse aufgenommen.

Hat der Proband überhaupt keines der Studienmedikamente eingenommen, sind seine Daten nicht in die statistische Auswertung einzubeziehen.

• Analysemethode Für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter, die statistische Analyse und die Präsentation der Ergebnisse werden Statistikpakete (Statistics, Microsoft Excel 2007, SAS oder SPSS) verwendet.

Mittels deskriptiver Statistik werden Mittelwert, Standardabweichung, Medianwert, Minimal- und Maximalwert dargestellt.

Die Varianzanalyse wird basierend auf der Annahme der logarithmischen Normalverteilung von AUC, Cmax und Cmax/AUC und der Normalverteilung anderer pharmakokinetischer Parameter außer tmax durchgeführt. Der Vergleich von Mittelwerten der untersuchten und Vergleichsmedikamentenparameter wird mit dem multiplikativen Modell als Grundlage durchgeführt und Konfidenzintervalle für das Verhältnis der entsprechenden Mittelwerte gebildet. Nach der logarithmischen Transformation werden diese Werte durch Varianzanalyse (ANOVA) analysiert.