Bioekvivalence - Duodart proti Avodart & Omnic

Tato studie je plánována ke stanovení bioekvivalence přípravku Duodart® 0,5 mg/0,4 mg vyrobený společností GlaxoSmithKline k současnému dávkování se samostatnými tobolkami 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulosin hydrochloridu, komerčně dostupnými v Rusku. Návrh této studie se opírá o data získaná v pivotní studii bioekvivalence a ruské pokyny pro vysoce kvalitní studie bioekvivalence.

Souhrn léčebných skupin Sekvence léčby Počet subjektů

1. 18
2. 18 Celkový počet subjektů 36 Způsobilé subjekty budou přijaty do výzkumné jednotky jeden den před podáním dávky (den 0) a zůstanou jako hospitalizované přibližně do 72 hodin po podání dávky. Subjekty podstoupí vymývací období přibližně 28 dnů od každé dávky studovaného léku. Během vymývacího období budou subjekty telefonicky kontaktovány přibližně do 10-14 dnů po podání dávky za účelem shromáždění informací o nežádoucích účincích a lécích užívaných dobrovolníky během vymývacího období Celková délka studie by mohla být přibližně 2 měsíce - Screening až 21 dní + 10 dnů (5 dnů každé ze 2 léčebných období) + 28 dnů vymývací období mezi podáváním léčby + 10-14 dnů období sledování.

Po dokončení poslední dávkovací relace budou subjekty kontaktovány telefonicky během přibližně 10-14 dnů za účelem následného dotazu (nebo návštěvy podle uvážení zkoušejícího) a budou následně propuštěny ze studie.

• Pořadí hodnocení a postupů

Pokud je na stejnou dobu naplánováno více měření/vyhodnocení, budou měření/vyhodnocení provedena v následujícím pořadí:

1. Známky života
2. Ortostatické vitální známky

3. PK - Vzorek krve Pokud je na stejnou dobu naplánováno více měření/hodnocení, pak se koordinátor studie pokusí zajistit, aby vzorky PK byly odebrány co nejblíže plánovanému času, přičemž bude dodrženo pořadí hodnocení, jak je popsáno výše.

   • Zaslepení a randomizace V den 0 prvního léčebného období budou subjekty náhodně rozděleny v poměru 1:1 k jednomu ze 2 ošetření (viz tabulka 1), podle počítačem vytvořeného randomizačního seznamu. CRO vygeneruje randomizační seznam. Pro účely randomizace budou použity screeningové počty dobrovolníků; randomizační čísla nebudou přidělena subjektům studie.

Léčba bude otevřená; proto postupy zaslepení nejsou použitelné.

• Počet subjektů Bude vyšetřeno přibližně 50 zdravých subjektů mužského pohlaví, aby bylo možné náhodně vybrat 36 vhodných subjektů a zajistit, aby 30 subjektů dokončilo studii podle protokolu bez porušení.
• FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY
• Test léčiv Dutasterid a tamsulosin budou extrahovány z lidské plazmy extrakcí kapalina-kapalina za použití organického rozpouštědla. Extrakty budou analyzovány validovanou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií - hmotnostní spektrometrií. Spodní mez detekce je asi 0,1 ng/ml
• Výpočet farmakokinetických parametrů Farmakokinetické parametry budou vypočítány pro každý subjekt a léčbu za použití standardních metod, jak je popsáno v příloze II.

Pro tamsulosin budou vypočteny následující PK parametry:

• Cmax
• Tmax
• AUC(0-t)
• AUC(0-∞)
• Poločas rozpadu
• Průměrná doba pobytu

Pro dutasterid budou vypočítány následující PK parametry:

• Cmax
• Tmax
• AUC(0-t)

• Střední doba zdržení Poločas a AUC(0-∞) budou vypočítány pouze pro tamsulosin, protože se očekává, že doba vzorkování rovna 72 h není dostatečná pro spolehlivý výpočet poločasu a AUC(0-∞) dutasteridu vzhledem ke komplexní farmakokinetice dutasteridu a dlouhému poločasu dutasteridu v každé ze dvou eliminačních cest [12].

  • NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI (AE) A VÁŽNÉ NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI (SAE) Vyšetřovatel nebo pracovníci pracoviště jsou odpovědní za detekci, dokumentaci a hlášení událostí, které splňují definici AE nebo SAE.

AE budou shromažďovány od začátku studijní léčby až do následného kontaktu.

SAE budou shromažďovány ve stejném časovém období, jak je uvedeno výše pro AE. Jakékoli SAE hodnocené jako související s účastí ve studii (např. studijní léčba, protokolem nařízené postupy, invazivní testy nebo změna stávající terapie) nebo související s produktem GSK budou zaznamenávány od okamžiku, kdy subjekt souhlasí s účastí ve studii, až po jakýkoli následný kontakt včetně. Všechny SAE budou zaznamenány a oznámeny společnosti GSK do 24 hodin

• ŽIVOTNÍ STYL A/NEBO STRAVOVACÍ OMEZENÍ
• Jídla a složení jídla Subjekty budou muset hladovět přibližně 10 hodin před podáním dávky, s výjimkou vody, která bude ponechána volně s výjimkou 1 hodiny před a 1 hodiny po podání dávky.

Po podání dávky nebude subjektům povoleno jídlo dříve než 4 hodiny po dávce. Jídla se budou podávat v časech uvedených v části 2 (Rozvrh hodnocení) v sedě (pokud není zjištěna ortostáza, ve které by měla být jídla podávána v pololeže).

Jídla se budou podávat 2. a 3. den přibližně ve stejnou dobu jako 1. den.

Subjektům nebude dovoleno konzumovat následující potraviny nebo nápoje během 7 dnů před první dávkou studovaného léku, dokud nebude odebrán konečný farmakokinetický vzorek krve: grapefruitová šťáva; červené víno; grapefruit nebo brukvovitá zelenina (řeřicha, brokolice, zelí, růžičková kapusta).

• Dávkování a způsob podání Jeden Duodart® 0,5 mg/0,4 mg kapsle jako testovací formulace nebo jedna Avodart® 0,5 mg a jedna Omnic® 0,4 mg kapsle jako referenční formulace budou podávány ráno v den 1 v každém období studie. Kapsle by se neměly otevírat ani žvýkat, ale polykat celé s 200 ml vody při pokojové teplotě
• STATISTICKÉ METODY
• Populace pro analýzu Pro výpočet farmakokinetických parametrů a statistickou analýzu budou zkoumána data získaná od ne méně než 30 dobrovolníků, kteří dokončili studii podle protokolu.

Populace analýzy bezpečnosti v této studii se bude skládat ze všech dobrovolníků, kteří se zúčastnili alespoň jedné fáze studie.

Údaje od dobrovolníků, kteří předčasně ukončili studii, budou zahrnuty do závěrečné zprávy, ale nebudou zahrnuty do výpočtu farmakokinetických parametrů a statistické analýzy.

Pokud dobrovolník nebral vůbec žádné ze studovaných léků, jeho údaje nebudou zahrnuty do statistické analýzy.

• Metoda analýzy Pro výpočet farmakokinetických parametrů, statistickou analýzu a prezentaci výsledků budou použity statistické balíčky (Statistics, Microsoft Excel 2007, SAS nebo SPSS).

Deskriptivní statistika bude použita k prezentaci střední hodnoty, směrodatné odchylky, střední hodnoty, minimální a maximální hodnoty.

Analýza rozptylu bude provedena na základě předpokladu logaritmicko-normální distribuce AUC, Cmax a Cmax/AUC a normální distribuce dalších farmakokinetických parametrů kromě tmax. Porovnání průměrných hodnot zkoumaných a srovnávacích parametrů léčiva je provedeno s multiplikativním modelem jako základem a intervaly spolehlivosti sestavenými pro poměr odpovídajících středních hodnot. Po logaritmické transformaci budou tyto hodnoty analyzovány analýzou rozptylu (ANOVA).