Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter oraler Dosen von Darapladib (SB-480848) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Ein Mann oder eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen, wenn er/sie: Ein gesunder Proband mit normaler Nierenfunktion: Gesund, wie von einem verantwortlichen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labor Tests und Herzüberwachung. Ein Proband mit klinischen Anomalien oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt und der GSK Medical Monitor übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt; Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serum-Kreatinin ODER Ein Patient mit eingeschränkter Nierenfunktion – Um als eingeschränkte Nierenfunktion eingestuft zu werden, müssen die Patienten Folgendes aufweisen: Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von < 30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Gleichung mit vier Variablen zur Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD).
• Alter zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie: nicht gebärfähig ist, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]; gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen zustimmen, bis zum letzten Nachsorgebesuch (35 ± 7 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) Verhütungsmittel anzuwenden.
• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0-38,0 kg/m2 (inklusive)
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• QTcF ≤ 480 ms bei allen Probanden, einschließlich derer mit Schenkelblock beim Screening-EKG.

Ausschlusskriterien:

Gesunde Probanden

• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper oder ein positives Hepatitis-A-IGM-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vorher auf die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, das Medikament wird nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
• Erfordern die Verwendung von oralen oder injizierbaren starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Protokoll).
• Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft > 8 Unzen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate oder aktueller psychischer Zustand (psychiatrische Störung, Senilität oder Demenz), die die Compliance der Studie beeinträchtigen oder das Verständnis der Ziele, Untersuchungsverfahren oder möglichen Folgen der Studie verhindern können.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie oder anaphylaktoiden (anaphylaxieähnlichen) Reaktionen (siehe Protokoll). Anamnese schwerer allergischer Reaktionen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Verwendung von oralen, injizierten und implantierten hormonellen Verhütungsmethoden für weibliche Probanden.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Probanden, bei denen das Risiko besteht, dass sie die Anweisungen nicht befolgen oder sich an die Studienanweisungen halten, oder alle Probanden, die der Hauptforscher für die Teilnahme oder Fortsetzung als ungeeignet erachtet.

Nierengeschädigte Probanden

• Probanden mit einer Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
• Voraussichtlicher Bedarf an Dialyse während der Studie.
• Ein positiver Drogen- / Alkoholscreening vor der Studie, außer wenn der Proband ein Rezept für Schmerz- oder Anxiolytika hat, die einen positiven Test verursachen würden. Der Prüfarzt sollte vor dem Screening einen medizinischen Monitor mit der Anamnese konsultieren, wenn bekannt ist, dass ein Patient einen positiven Test haben könnte.
• Probanden mit einem positiven HIV-Antikörpertest.
• Probanden, die gleichzeitig verbotene Medikamente einnehmen und / oder eine gleichzeitige Therapie erhalten, die nicht sicher abgebrochen werden kann und nicht vom Ermittler genehmigt wurde (siehe Protokoll für Einzelheiten zu verbotenen Medikamenten).
• Zirrhose, bekannte Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine), instabile Lebererkrankung (definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer Lebererkrankung und nicht mit anderen Krankheitsprozessen in Zusammenhang stehen: Aszites, Enzephalopathie , Koagulopathie, Hypalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht) oder Hinweise auf abnormale Leberfunktionstests (Gesamtbilirubin oder alkalische Phosphatase > 1,5 x Obergrenze des Normalwertes [ULN]; oder ALT > 2,5 x ULN) oder andere Leberanomalien die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
• Schweres Asthma, das durch Pharmakotherapie schlecht kontrolliert wird.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Erfordert die Verwendung von oralen oder injizierbaren starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Protokoll). Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
• Wenn nach Meinung des Prüfarztes ein instabiler kardiovaskulärer, pulmonaler oder hepatischer Zustand oder ein anderer medizinischer Zustand vorliegt, den der Prüfarzt und der medizinische Monitor als ausreichend ernst erachten, um die Durchführung, den Abschluss oder das Ergebnis dieser Studie zu beeinträchtigen oder darzustellen ein inakzeptables Risiko für das Subjekt.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie oder anaphylaktoiden (einer Anaphylaxie ähnelnden) Reaktionen (siehe Protokoll. Anamnese schwerer allergischer Reaktionen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Verwendung von oralen, injizierten und implantierten hormonellen Verhütungsmethoden für weibliche Probanden.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Probanden, bei denen das Risiko besteht, dass die folgenden Anweisungen nicht eingehalten oder Studienbeschränkungen eingehalten werden, oder alle Probanden, die der Hauptforscher für die Teilnahme oder Fortsetzung als ungeeignet erachtet.