Uno studio per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di dosi orali ripetute di Darapladib (SB-480848) in soggetti con grave compromissione renale

Criterio di inclusione:

• Un maschio o una femmina è idoneo a entrare e partecipare a questo studio se è: Un soggetto sano con funzionalità renale normale: Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, analisi di laboratorio esami e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con anomalie cliniche o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo Sperimentatore e il GSK Medical Monitor concordano che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio; Clearance della creatinina stimata ≥ 90 ml/min calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando la creatinina sierica O Un soggetto con compromissione renale - Per essere classificati come con compromissione renale, i soggetti devono avere: Una velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata <30 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione a quattro variabili Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/ml ed estradiolo < 40 pg/ml (<140 pmol/L) è confermativo]; Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino alla visita di follow-up finale (35 ± 7 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale)
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19,0 e 38,0 kg/m2 (compreso)
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• QTcF ≤ 480 msec in tutti i soggetti, inclusi quelli con blocco di branca all'ECG di screening.

Criteri di esclusione:

Soggetti sani

• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o per l'anticorpo per l'epatite C positivo o per l'anticorpo IGM per l'epatite A positivo entro 3 mesi dallo screening.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni o 5 emivite del prodotto sperimentale (a seconda di quale sia il più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica, incluse vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima alla prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.
• Richiedere l'uso di potenti inibitori del CYP3A4 per via orale o iniettabile (fare riferimento al protocollo).
• Consumo di pompelmo o succo di pompelmo> 8 once entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Abuso di droghe negli ultimi 6 mesi o condizione mentale attuale (disturbo psichiatrico, senilità o demenza), che può influire sulla conformità allo studio o impedire la comprensione degli obiettivi, delle procedure investigative o delle possibili conseguenze dello studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Storia di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (simile ad anafilassi) (fare riferimento al protocollo). Storia di reazioni allergiche gravi.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati e impiantati per soggetti di sesso femminile.
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG sierico positivo allo screening o prima della somministrazione.
• Femmine in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• - Soggetti con rischio di non conformità nel seguire le indicazioni o aderire alle istruzioni dello studio, o qualsiasi soggetto che il ricercatore principale ritenga inadatto alla partecipazione o alla continuazione.

Soggetti con compromissione renale

• Soggetti con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
• Necessità prevista di dialisi durante lo studio.
• Uno screening positivo per droghe/alcool pre-studio, tranne nel caso in cui il soggetto abbia una prescrizione per il dolore o farmaci ansiolitici che causerebbero un test positivo. L'investigatore deve consultare il monitor medico con la storia del paziente prima dello screening se è noto che un paziente potrebbe avere un test positivo.
• Soggetti con un test anticorpale HIV positivo.
• - Soggetti che utilizzano farmaci proibiti concomitanti e/o che ricevono una terapia concomitante che non può essere interrotta in modo sicuro e non è approvata dallo sperimentatore (vedere il protocollo per i dettagli sui farmaci proibiti).
• Cirrosi, anomalie biliari note (con l'eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici), malattia epatica instabile (definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi ritenuti dallo sperimentatore essere correlati alla malattia del fegato e non ad altri processi patologici: ascite, encefalopatia , coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente) o evidenza di test di funzionalità epatica anormali (bilirubina totale o fosfatasi alcalina >1,5 x limite superiore della norma [ULN]; o ALT >2,5 x ULN) o altre anomalie epatiche che, a parere del ricercatore, precluderebbe al soggetto la partecipazione allo studio.
• Asma grave scarsamente controllato con la farmacoterapia.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Richiedere l'uso di potenti inibitori del CYP3A4 per via orale o iniettabile (fare riferimento al protocollo). Consumo di pompelmo o succo di pompelmo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Se, a giudizio dello sperimentatore, è presente una condizione cardiovascolare, polmonare o epatica instabile, o qualsiasi altra condizione medica che lo sperimentatore e il monitor medico considerano sufficientemente grave da interferire con lo svolgimento, il completamento o il risultato di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti, o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Storia di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (simile ad anafilassi) (fare riferimento al protocollo. Storia di reazioni allergiche gravi.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati e impiantati per soggetti di sesso femminile.
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG sierico positivo allo screening o prima della somministrazione.
• Femmine in allattamento
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Soggetti a rischio di non conformità nel seguire le indicazioni o aderire alle restrizioni dello studio, o qualsiasi soggetto che il ricercatore principale ritenga inadatto alla partecipazione o alla continuazione.