Un estudio para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de dosis orales repetidas de darapladib (SB-480848) en sujetos con insuficiencia renal grave

Criterios de inclusión:

• Un hombre o una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si él/ella es: Un sujeto sano con función renal normal: Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, análisis de laboratorio Exámenes y monitoreo cardíaco. Un sujeto con anormalidades clínicas o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el Investigador y el Monitor Médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio; Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 90 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault usando creatinina sérica O Un sujeto con insuficiencia renal - Para ser clasificado como con insuficiencia renal, los sujetos deben tener: Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de <30 ml/min/1,73 m2 usando la ecuación de cuatro variables Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Edad entre 18 y 75 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si es de: Potencia no fértil definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) es confirmatoria]; Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar anticonceptivos hasta la última visita de seguimiento (35 ± 7 días después de la última dosis del producto en investigación)
• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19.0-38.0 kg/m2 (incluido)
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• QTcF ≤ 480 mseg en todos los sujetos, incluidos aquellos con bloqueo de rama del haz de His en el ECG de selección.

Criterio de exclusión:

Sujetos sanos

• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo previo al estudio o un anticuerpo de hepatitis C positivo o un resultado positivo de anticuerpos IGM de hepatitis A dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días o 5 semividas del producto en investigación (lo que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Uso de medicamentos recetados o sin receta, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes a la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad de los sujetos.
• Requerir el uso de inhibidores fuertes de CYP3A4 orales o inyectables (consulte el protocolo).
• Consumo de toronja o jugo de toronja > 8 oz dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Abuso de drogas en los últimos 6 meses, o condición mental actual (trastorno psiquiátrico, senilidad o demencia), que puede afectar el cumplimiento del estudio o impedir la comprensión de los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Antecedentes de anafilaxia o reacciones anafilactoides (que se asemejan a la anafilaxia) (consulte el protocolo). Antecedentes de respuestas alérgicas graves.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados e implantados para mujeres.
• Hembras preñadas según lo determinado por una prueba de hCG sérica positiva en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Sujetos con riesgo de incumplimiento en el seguimiento de las instrucciones o el cumplimiento de las instrucciones del estudio, o cualquier sujeto que el investigador principal considere inadecuado para participar o continuar.

Sujetos con insuficiencia renal

• Sujetos con una esperanza de vida inferior a 3 meses.
• Necesidad anticipada de diálisis durante el estudio.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva, excepto cuando el sujeto tenga una receta para analgésicos o medicamentos ansiolíticos que causarían una prueba positiva. El investigador debe consultar al monitor médico con el historial del paciente antes de la selección si se sabe que un paciente podría tener una prueba positiva.
• Sujetos con una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
• Sujetos que usan cualquier medicamento prohibido concurrente y/o reciben terapia concurrente que no se puede interrumpir de manera segura y no está aprobada por el investigador (consulte el protocolo para obtener detalles sobre los medicamentos prohibidos).
• Cirrosis, anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos), enfermedad hepática inestable (definida por la presencia de cualquiera de los siguientes síntomas que el investigador considere relacionados con la enfermedad hepática y no con otros procesos patológicos: ascitis, encefalopatía , coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, o ictericia persistente), o evidencia de pruebas de función hepática anormales (bilirrubina total o fosfatasa alcalina >1,5 x límite superior de lo normal [LSN]; o ALT >2,5 x ULN) u otras anomalías hepáticas que en opinión del investigador impediría la participación del sujeto en el estudio.
• Asma grave mal controlada con farmacoterapia.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Requerir el uso de inhibidores fuertes de CYP3A4 orales o inyectables (consulte el protocolo). Consumo de toronja o jugo de toronja dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
• Si, en opinión del investigador, existe una afección cardiovascular, pulmonar o hepática inestable, o cualquier otra afección médica que el investigador y el monitor médico consideren lo suficientemente grave como para interferir con la realización, finalización o resultado de este ensayo o constituye un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Antecedentes de anafilaxia o reacciones anafilactoides (que se asemejan a la anafilaxia) (consulte el protocolo. Antecedentes de respuestas alérgicas graves.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados e implantados para mujeres.
• Hembras preñadas según lo determinado por una prueba de hCG sérica positiva en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Sujetos con riesgo de incumplimiento en el seguimiento de las instrucciones o el cumplimiento de las restricciones del estudio, o cualquier sujeto que el investigador principal considere inadecuado para participar o continuar.