Studie k posouzení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti opakovaných perorálních dávek darapladibu (SB-480848) u pacientů se závažným poškozením ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je: Zdravý subjekt s normální funkcí ledvin: Zdravý podle rozhodnutí odpovědného a zkušeného lékaře na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratoře testy a monitorování srdce. Subjekt s klinickými abnormalitami nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK dohodnou, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a že nebude interferovat s postupy studie; Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 90 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím sérového kreatininu NEBO Subjekt s poruchou funkce ledvin – Aby mohl být subjekt s poruchou funkce ledvin klasifikován, musí mít: Odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <30 ml/min /1,73 m2 pomocí čtyř proměnných rovnice Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD).
• Věk mezi 18 a 75 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost definovanou jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l)]; v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu po přiměřenou dobu (jak je stanoveno na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce až do poslední následné návštěvy (35 ± 7 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku)
• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19,0-38,0 kg/m2 (včetně)
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• QTcF ≤ 480 ms u všech subjektů, včetně těch s blokádou raménka při screeningu EKG.

Kritéria vyloučení:

Zdravé předměty

• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní IGM protilátky proti hepatitidě A před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilátu.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného produktu (podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před k první dávce studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Vyžaduje použití perorálních nebo injekčních silných inhibitorů CYP3A4 (viz protokol).
• Spotřeba grapefruitu nebo grapefruitové šťávy > 8 uncí během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Zneužívání drog během posledních 6 měsíců nebo aktuální duševní stav (psychiatrická porucha, senilita nebo demence), který může ovlivnit dodržování studie nebo zabránit pochopení cílů, vyšetřovacích postupů nebo možných důsledků studie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Anafylaxe nebo anafylaktoidní reakce (připomínající anafylaxi) v anamnéze (viz protokol). Závažné alergické reakce v anamnéze.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během období 56 dnů.
• Použití perorálních, injekčních a implantovaných hormonálních metod antikoncepce u žen.
• Těhotné ženy zjištěné pozitivním sérovým hCG testem při screeningu nebo před podáním dávky.
• Kojící samice.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekty s rizikem nedodržení následujících pokynů nebo dodržování pokynů ke studiu nebo jakýkoli subjekt, který hlavní zkoušející považuje za nevhodný pro účast nebo pokračování.

Subjekty s postižením ledvin

• Subjekty s předpokládanou délkou života méně než 3 měsíce.
• Předpokládaná potřeba dialýzy během studie.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studiem, kromě případů, kdy má subjekt předpis na bolest nebo anxiolytickou medikaci, která by způsobila pozitivní test. Zkoušející by se měl před screeningem poradit s lékařským monitorem s anamnézou pacienta, pokud je známo, že by pacient mohl mít pozitivní test.
• Subjekty s pozitivním testem na protilátky HIV.
• Subjekty, které současně užívají jakoukoli zakázanou medikaci a/nebo dostávají souběžnou léčbu, kterou nelze bezpečně přerušit a není schválena zkoušejícím (podrobnosti o zakázaných lécích viz protokol).
• Cirhóza, známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů), nestabilní onemocnění jater (definované přítomností některého z následujících stavů, které zkoušející považuje za související s onemocněním jater a nikoli s jinými chorobnými procesy: ascites, encefalopatie koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnové nebo žaludeční varixy nebo přetrvávající žloutenka) nebo známky abnormálních jaterních testů (celkový bilirubin nebo alkalická fosfatáza > 1,5 x horní hranice normálu [ULN]; nebo ALT > 2,5 x ULN) nebo jiné jaterní abnormality že by podle názoru zkoušejícího bránilo subjektu v účasti ve studii.
• Těžké astma, které je špatně kontrolováno farmakoterapií.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Vyžaduje použití perorálních nebo injekčních silných inhibitorů CYP3A4 (viz protokol). Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Pokud je podle názoru zkoušejícího přítomen nestabilní kardiovaskulární, plicní nebo jaterní stav nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který zkoušející a lékařský lékař považují za dostatečně závažný, aby narušoval provádění, dokončení nebo výsledek tohoto hodnocení nebo představoval nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Anafylaxe nebo anafylaktoidní reakce (připomínající anafylaxi) v anamnéze (viz protokol. Závažné alergické reakce v anamnéze.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během období 56 dnů.
• Použití perorálních, injekčních a implantovaných hormonálních metod antikoncepce u žen.
• Těhotné ženy zjištěné pozitivním sérovým hCG testem při screeningu nebo před podáním dávky.
• Kojící samice
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilátu.
• Subjekty s rizikem nedodržení následujících pokynů nebo dodržující omezení studie nebo jakýkoli subjekt, který hlavní zkoušející považuje za nevhodný pro účast nebo pokračování.