Eine Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Verubecestat (MK-8931) bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (P07738) (EPOCH)
24. September 2018 aktualisiert von: Merck Sharp & Dohme LLC
Eine randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppen-Doppelblindstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von MK-8931 mit einer langfristigen Doppelblindverlängerung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (Protokoll Nr. MK-8931-017-10) (auch Bekannt als SCH 900931, P07738)
Diese Studie besteht aus zwei Teilen, Teil I und Teil II.
Der Zweck von Teil I der Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Verubecestat (MK-8931) im Vergleich zu Placebo zu bewerten, das 78 Wochen lang bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) verabreicht wurde.
Die primären Studienhypothesen für Teil I lauten, dass mindestens eine Verubecestat-Dosis dem Placebo nach 78 Behandlungswochen in Bezug auf die Veränderung des ADAS-Cog-Scores (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale) gegenüber dem Ausgangswert überlegen ist und dass mindestens eine Verubecestat-Dosis vorhanden ist überlegen gegenüber Placebo nach 78 Behandlungswochen im Hinblick auf die Veränderung des ADCS-ADL-Scores (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory) gegenüber dem Ausgangswert.
Die ersten etwa 400 Teilnehmer, die an Teil I der Studie teilnehmen, werden als Sicherheitskohorte identifiziert.
Teilnehmer, die Teil I der Studie abschließen, können sich für die Teilnahme an Teil II entscheiden, einer langfristigen doppelblinden Verlängerung zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Verubecestat, das über einen Zeitraum von bis zu weiteren 260 Wochen verabreicht wird.
Studienübersicht
Status
Beendet
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
In Teil I der Studie sind zwei Teilstudien enthalten: 1) eine medizinische Bildgebungsteilstudie zur Bewertung von Veränderungen der Amyloidproteinbelastung im Gehirn mithilfe der Positronenemissionstomographie (PET) und eines Amyloidtracers ([18F]Flutemetamol); und 2) eine Biomarker-Unterstudie zur Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), um Veränderungen in den CSF-Konzentrationen von Amyloid-β-verwandten Peptiden, Gesamt-Tau und phosphoryliertem Tau (p-Tau) zu bewerten.
Die Teilstudien werden nur an ausgewiesenen Untersuchungsstandorten durchgeführt.
Um an der größeren Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer nicht an einer Teilstudie teilnehmen.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
2211
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
55 Jahre bis 85 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer wahrscheinlichen AD basierend auf a) den Kriterien der National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) und b) dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage, Textrevision ( DSM-IV-TR)-Kriterien für AD
- AD ist von leichter bis mittelschwerer Schwere
- Eindeutige Vorgeschichte kognitiver und funktioneller Verschlechterungen über mindestens ein Jahr, die entweder a) in den Krankenakten dokumentiert ist oder b) durch die Anamnese eines Informanten dokumentiert ist, der sich mit dem Thema gut auskennt
- Kann auf dem Niveau der 6. Klasse oder einem gleichwertigen Niveau lesen und muss über ausreichende schulische Leistungen und/oder Berufserfahrungen verfügen, um eine geistige Behinderung auszuschließen
- Wenn ein Teilnehmer einen Acetylcholinesterasehemmer, Memantin, medizinische Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Vitamin E) und/oder pflanzliche Medikamente gegen AD erhält, muss die Dosis vor dem Screening mindestens drei Monate lang stabil gewesen sein und der Teilnehmer muss dazu bereit sein Behalten Sie während der gesamten Versuchsdauer die gleiche Dosis bei. Die Teilnehmer müssen möglicherweise AD-Behandlungen gemäß den örtlichen Anforderungen erhalten
- Der Teilnehmer muss einen zuverlässigen und kompetenten Studienpartner/Betreuer haben, der eine enge Beziehung zum Probanden haben muss
Einschlusskriterien für den Verlängerungszeitraum (Teil II):
- Das Studienmedikament wurde vertragen und die erste 78-wöchige Phase der Studie abgeschlossen (Teil I)
- Der Teilnehmer muss einen zuverlässigen und kompetenten Studienpartner haben, der eine enge Beziehung zum Probanden haben muss
Ausschlusskriterien:
- Geschichte des Schlaganfalls
- Hinweise auf eine andere neurologische Störung als die untersuchte Krankheit (d. h. wahrscheinliche AD)
- Anamnese von Anfällen oder Epilepsie in den letzten 5 Jahren vor dem Screening
- Hinweise auf eine klinisch relevante oder instabile psychiatrische Störung, ausgenommen schwere Depression in Remission
- Für den Teilnehmer besteht die unmittelbare Gefahr, dass er sich selbst oder anderen Schaden zufügt
- Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit/-missbrauch innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening
- Der Teilnehmer verfügt nicht über eine Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde, und ist nicht bereit oder nicht berechtigt, sich beim Screening-Besuch einer MRT-Untersuchung zu unterziehen. Mit Zustimmung des Sponsors kann zur Beurteilung der Eignung anstelle der MRT-Untersuchung eine Kopf-Computertomographie (CT) durchgeführt werden
- Vorgeschichte von Hepatitis oder Lebererkrankungen, die innerhalb der sechs Monate vor dem Screening-Besuch aktiv waren
- Aktuelle oder anhaltende, unkontrollierte, klinisch bedeutsame medizinische Erkrankung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, Schilddrüsen- oder endokrine Erkrankung, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Herz- oder Magen-Darm-Erkrankung, Dialyse oder abnormale Nierenfunktion), mit Ausnahme der Zustand, der untersucht wird, so dass die Teilnahme an der Studie ein erhebliches medizinisches Risiko für den Probanden darstellen würde. Kontrollierte komorbide Zustände sind kein Ausschluss, wenn sie innerhalb von drei Monaten nach dem Screening-Besuch stabil sind
- Anamnese oder aktuelle Hinweise auf ein langes QT-Syndrom, ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥470 Millisekunden (für männliche Probanden) oder ≥480 Millisekunden (für weibliche Probanden) oder Torsades de pointes
- Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, die innerhalb der fünf Jahre vor dem Screening aufgetreten sind, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder lokalisiertem Prostatakarzinom; oder bösartige Erkrankung, die mit einer potenziell kurativen Therapie behandelt wurde und ≥3 Jahre nach der Therapie keine Anzeichen eines Wiederauftretens aufweist
- Klinisch signifikanter Vitamin-B12- oder Folsäuremangel in den sechs Monaten vor dem Screening-Besuch
- Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen (oder länger, je nach Medikament) vor dem Screening oder Teilnahme an Studien mit wiederholten kognitiven Tests innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie, beispielsweise solchen, die jährliche kognitive Beurteilungen und/oder Neuroimaging umfassen, kann mit Genehmigung des Sponsors zulässig sein
- Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf mehr als drei Medikamente
- Wurde positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet
- Nahe Familienangehörige (einschließlich der Betreuungsperson, des Ehepartners oder etwaiger Kinder), die zum Personal des Untersuchungs- oder Sponsorpersonals gehören, das direkt an dieser Studie beteiligt ist
Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Sicherheitskohorte:
- Vorgeschichte einer anhaltenden Erkrankung, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch nur unzureichend kontrolliert werden konnte (z. B. Hypotonie, Diabetes, Bluthochdruck, zerebrovaskuläre Erkrankung, Schilddrüsenerkrankung, endokrine Störung, Herzinsuffizienz, Herz- oder Magen-Darm-Erkrankung, Dialyse oder abnormale Nierenfunktion). Funktion) außer der untersuchten Erkrankung, so dass die Teilnahme eines Probanden an der Studie ein erhebliches medizinisches Risiko darstellen würde
- Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (mittlerer oder höherer Schweregrad), Myokardinfarkt, Herzoperation, Synkope, Bradykardie oder klinisch signifikanter Hypotonie innerhalb eines Jahres vor dem Screening
Ausschlusskriterien für die Verlängerungsfrist (Teil II):
- Für den Teilnehmer besteht die unmittelbare Gefahr, dass er sich selbst oder anderen Schaden zufügt
- Hat vor Kurzem eine andere oder anhaltende, unkontrollierte, klinisch bedeutsame Erkrankung als AD entwickelt
- In der Vorgeschichte oder während Teil I sind Hinweise auf ein langes QT-Syndrom, ein QTc-Intervall ≥ 470 Millisekunden (für männliche Probanden) oder ≥ 480 Millisekunden (für weibliche Probanden) oder Torsades de pointes aufgetreten
- Hat eine Form der Demenz entwickelt, die keine AD ist
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Arm A. Verubecestat 12 mg [Teil I]; 12 mg [Teil II]
[Teil I] Verubecestat 12 mg einmal täglich für 78 Wochen in Studienteil I (Basisstudie).
[Teil II] Teilnehmer, die Teil I der Studie abschließen und Teil II (Verlängerungsstudie) fortsetzen, erhalten weitere 260 Wochen lang einmal täglich 12 mg Verubecestat.
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Einmal täglich eine einzelne 12-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 60- oder 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
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Experimental: Arm B. Verubecestat 40 mg [Teil I]; 40 mg [Teil II]
[Teil I] Verubecestat 40 mg einmal täglich für 78 Wochen in Studienteil I (Basisstudie).
[Teil II] Teilnehmer, die Teil I der Studie abschließen und Teil II (Erweiterungsstudie) fortsetzen, erhalten weitere 260 Wochen lang einmal täglich 40 mg Verubecestat.
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Einmal täglich eine einzelne 12-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 60- oder 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
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Experimental: Arm C. Verubecestat 60 mg/40 mg [Teil I]; 40 mg [Teil II]
[Teil I] Verubecestat 60 mg einmal täglich bis zur ersten Folgenabschätzung in Studie Teil I (Basisstudie).
Nach der IA wurden die Teilnehmer dieser Gruppe für den Rest des ersten Teils der Studie auf Verubecestat 40 mg einmal täglich umgestellt (Gesamtdosierungszeitraum: 78 Wochen).
[Teil II] Teilnehmer, die Teil I der Studie abschließen und Teil II (Erweiterungsstudie) fortsetzen, erhalten weitere 260 Wochen lang einmal täglich 40 mg Verubecestat.
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Einmal täglich eine einzelne 12-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
Einmal täglich eine einzelne 60- oder 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Arm D. Placebo [Teil I]; Verubecestat 40 mg [Teil II]
[Teil I] Placebo einmal täglich für 78 Wochen in Studienteil I (Basisstudie).
[Teil II] Teilnehmer, die Teil I der Studie abschließen und Teil II (Erweiterungsstudie) fortsetzen, erhalten weitere 260 Wochen lang einmal täglich 40 mg Verubecestat.
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Einmal täglich eine einzelne Placebo-Tablette, passend zur Verubecestat-Behandlung, oral eingenommen
Einmal täglich eine einzelne 40-mg-Tablette Verubecestat, oral eingenommen
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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[Teil I (Basisstudie)] Änderung des ADAS-Cog-Scores (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für den ADAS-Cog-Score wurde die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 bewertet.
ADAS-Cog misst die Kognition, indem es 11 bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beeinträchtigte Metriken bewertet: Sprache; Sprachverständnis; Wortfindung; Worterinnerung; Objekt-/Fingerbenennung; Orientierung; Befehlen gehorchen; ideelle Praxis; Baupraxis; Worterkennung; und sich an Anweisungen erinnern.
Für jede Metrik reichen die Bewertungen von 0 (keine Beeinträchtigung) bis (je nach Metrik) entweder 5 (8 Metriken), 8, 10 oder 12 (jeweils 1 Metrik); Höhere Werte deuten auf eine stärkere Beeinträchtigung hin.
Die einzelnen Ergebnisse summieren sich zu einem ADAS-Cog-Gesamtergebnis im Bereich von 0 bis 70.
Höhere Gesamtwerte deuten auf eine größere kognitive Beeinträchtigung und einen stärkeren AD-Schweregrad hin.
Darüber hinaus würde sich ein Anstieg des AD-Schweregrads im Laufe der Zeit in einem Anstieg des ADAS-Cog-Scores widerspiegeln.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im ADCS-ADL-Score (Kooperative Studie zur Alzheimer-Krankheit – Aktivitäten des täglichen Lebens).
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für den ADCS-ADL-Score wurde die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 bewertet.
Der ADCS-ADL-Score misst die Leistung bei Aktivitäten des täglichen Lebens und wird anhand einer 24-Fragen-Umfrage berechnet.
Für jede der 24 Fragen reichen die Punktzahlen von 0 (keine Unabhängigkeit) bis (je nach Frage) entweder 2 (1 Frage), 3 (17 Fragen), 4 (5 Fragen) oder 5 (1 Frage), wobei höher ist Werte, die auf eine größere Unabhängigkeit bei der Durchführung von Aktivitäten hinweisen.
Die Ergebnisse der einzelnen Fragen werden zu einem ADCS-ADL-Gesamtergebnis summiert, wobei die Gesamtpunktzahl zwischen 0 und 78 liegt.
Niedrigere Werte deuten auf eine geringere Unabhängigkeit bei der Aktivitätsausführung und infolgedessen auf einen höheren AD-Schweregrad hin.
Darüber hinaus würde sich ein Anstieg des AD-Schweregrads im Laufe der Zeit in einem Rückgang des ADCS-ADL-Scores widerspiegeln.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil II (Erweiterungsstudie)] Änderung des ADAS-Cog-Scores (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 104
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Für den ADAS-Cog-Score wurde die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 bewertet.
ADAS-Cog misst die Kognition, indem es 11 bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beeinträchtigte Metriken bewertet: Sprache; Sprachverständnis; Wortfindung; Worterinnerung; Objekt-/Fingerbenennung; Orientierung; Befehlen gehorchen; ideelle Praxis; Baupraxis; Worterkennung; und sich an Anweisungen erinnern.
Für jede Metrik reichen die Bewertungen von 0 (keine Beeinträchtigung) bis (je nach Metrik) entweder 5 (8 Metriken), 8, 10 oder 12 (jeweils 1 Metrik); Höhere Werte deuten auf eine stärkere Beeinträchtigung hin.
Die einzelnen Ergebnisse summieren sich zu einem ADAS-Cog-Gesamtergebnis im Bereich von 0 bis 70.
Höhere Gesamtwerte deuten auf eine größere kognitive Beeinträchtigung und einen stärkeren AD-Schweregrad hin.
Darüber hinaus würde sich ein Anstieg des AD-Schweregrads im Laufe der Zeit in einem Anstieg des ADAS-Cog-Scores widerspiegeln.
Gemäß Studienprotokoll war die zu verwendende Basismessung die in Teil I erhaltene Basismessung.
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Ausgangswert und Woche 104
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[Teil II (Erweiterungsstudie)] Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Score der kooperativen Studie zur Alzheimer-Krankheit – Aktivitäten des täglichen Lebens (ADCS-ADL).
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 104
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Für den ADCS-ADL-Score wurde die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 bewertet.
Der ADCS-ADL-Score misst die Leistung bei Aktivitäten des täglichen Lebens und wird anhand einer 24-Fragen-Umfrage berechnet.
Für jede der 24 Fragen reichen die Punktzahlen von 0 (keine Unabhängigkeit) bis (je nach Frage) entweder 2 (1 Frage), 3 (17 Fragen), 4 (5 Fragen) oder 5 (1 Frage), wobei höher ist Werte, die auf eine größere Unabhängigkeit bei der Durchführung von Aktivitäten hinweisen.
Die Ergebnisse der einzelnen Fragen werden zu einem ADCS-ADL-Gesamtergebnis summiert, wobei die Gesamtpunktzahl zwischen 0 und 78 liegt.
Niedrigere Werte deuten auf eine geringere Unabhängigkeit bei der Aktivitätsausführung und infolgedessen auf einen höheren AD-Schweregrad hin.
Darüber hinaus würde sich ein Anstieg des AD-Schweregrads im Laufe der Zeit in einem Rückgang des ADCS-ADL-Scores widerspiegeln.
Gemäß Studienprotokoll war die zu verwendende Basismessung die in Teil I erhaltene Basismessung.
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Ausgangswert und Woche 104
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[Teil I (Basisstudie)] Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist
Zeitfenster: Bis Woche 80 (bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung in Teil I)
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Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, bei denen in Teil I ein unerwünschtes Ereignis (UE) auftrat.
Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen muss.
Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit diesem Arzneimittel angesehen wird oder nicht.
Jede Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustands, die zeitlich mit der Verwendung des Produkts des Sponsors zusammenhängt, ist ebenfalls ein UE.
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Bis Woche 80 (bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung in Teil I)
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[Teil II (Erweiterungsstudie)] Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist
Zeitfenster: Von Woche 78 (Ende der Behandlung in Teil I) bis Woche 262 von Teil II
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Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, bei denen in Teil II ein unerwünschtes Ereignis (UE) auftrat.
Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen muss.
Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit diesem Arzneimittel angesehen wird oder nicht.
Jede Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustands, die zeitlich mit der Verwendung des Produkts des Sponsors zusammenhängt, ist ebenfalls ein UE.
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Von Woche 78 (Ende der Behandlung in Teil I) bis Woche 262 von Teil II
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[Teil I (Basisstudie)] Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Einnahme des Studienmedikaments abgebrochen haben
Zeitfenster: Bis Woche 78
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Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die das Studienmedikament aufgrund einer UE in Teil I abbrachen.
Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen muss.
Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit diesem Arzneimittel angesehen wird oder nicht.
Jede Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustands, die zeitlich mit der Verwendung des Produkts des Sponsors zusammenhängt, ist ebenfalls ein UE.
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Bis Woche 78
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[Teil II (Erweiterungsstudie)] Anzahl der Teilnehmer, die die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen haben
Zeitfenster: Von Woche 78 (Ende der Behandlung in Teil I) bis Woche 260 von Teil II
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Bewertet wurde die Anzahl der Teilnehmer, die das Studienmedikament aufgrund einer UE in Teil II abbrachen.
Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen muss.
Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit diesem Arzneimittel angesehen wird oder nicht.
Jede Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustands, die zeitlich mit der Verwendung des Produkts des Sponsors zusammenhängt, ist ebenfalls ein UE.
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Von Woche 78 (Ende der Behandlung in Teil I) bis Woche 260 von Teil II
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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[Teil I (Basisstudie)] Änderung des CDR-SB-Scores (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für den CDR-SB-Score wurde die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 bewertet.
Der CDR-SB-Score ist eine klinische Bewertung der globalen kognitiven Funktion, die aus 6 Bereichen besteht, darunter: Gedächtnis; Orientierung; Urteilsvermögen und Problemlösung; Gemeindeangelegenheiten; Zuhause und Hobbys; und persönliche Betreuung.
Für jeden Bereich wird der Grad der Beeinträchtigung durch ein halbstrukturiertes Interview des Teilnehmers sowie seiner Betreuer beurteilt.
Für jeden Bereich reichen die möglichen Bewertungen von 0 (keine Beeinträchtigung) bis 3 (schwere Beeinträchtigung).
Die Bewertungen jeder einzelnen Domäne werden zum gesamten CDR-SB-Score summiert, wobei die Gesamtscores zwischen 0 und 18 liegen.
Höhere Werte weisen auf eine schwerwiegendere kognitive Beeinträchtigung hin.
Darüber hinaus würde sich ein Anstieg der kognitiven Beeinträchtigung in einem Anstieg des CDR-SB-Scores widerspiegeln.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Prozentuale Veränderung des gesamten Hippocampusvolumens (THV) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Die mittlere prozentuale Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 wurde für das gesamte Hippocampusvolumen (THV) berechnet, gemessen durch volumetrische Magnetresonanztomographie (vMRT).
Die Längsschnittanalyse des THV innerhalb der Teilnehmer wird mithilfe eines Änderungsanalysealgorithmus unter Verwendung tensorbasierter Morphometrie berechnet.
Diese Technik erzeugt ein Maß für die Volumenänderung, das aus der Registrierung serieller vMRT-Scans zum Nachuntersuchungszeitpunkt im Vergleich zum Ausgangswert berechnet wird.
Negative prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuten auf einen Rückgang des THV hin (d. h.
erhöhte Atrophie des Hippocampus).
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Faltenveränderung gegenüber dem Ausgangswert im Gesamt-Tau der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für die Gesamt-Tau-Konzentration im Liquor, ein Maß für die Tau-Pathologie im Gehirn, wurde in Woche 78 die mittlere Faltungsänderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert berechnet.
Gemäß Protokoll wurde die CSF-Gesamt-Tau-Konzentration im Rahmen einer Teilstudie in Teil I analysiert, wobei die Tests nur an ausgewählten Versuchsstandorten durchgeführt wurden.
Die kleinste Quadrate bedeuten eine Faltungsänderung von der Grundlinie >1, was auf eine erhöhte Gesamt-Tau-Konzentration im Liquor hinweist.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Änderung der kortikalen Amyloidbelastung gegenüber dem Ausgangswert, bewertet anhand des [18F]Flutemetamol PET Standard Uptake Value Ratio (SUVR)
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für SUVR, ein Maß für die kortikale Amyloidbelastung des Gehirns, wurde die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 berechnet.
Gemäß Protokoll wurde SUVR im Rahmen einer Teilstudie in Teil I analysiert, wobei die Tests nur an ausgewählten Versuchsstandorten durchgeführt wurden.
Die Teilnehmer erhalten den PET-Tracer [18F]Flutemetamol (IV).
Nach 90 Minuten erhalten die Teilnehmer 4 PET-Scans (jeweils 5 Minuten Dauer).
Anhand dieser PET-Scanbilder werden spezifische Gehirn-ROIs (Frontal-, Temporal- und Parietallappen; anteriorer und posteriorer Cingulum und Precuneus) verwendet, um regionale SUVRs zu berechnen, definiert als das relative Verhältnis der Pixelintensitäten an einem bestimmten ROI im Vergleich zu einer Referenzregion ( RR; subkortikale weiße Substanz).
Diese regionalen SUVRs werden dann gemittelt, um für jeden Teilnehmer einen zusammengesetzten kortikalen SUVR zu berechnen.
Höhere zusammengesetzte kortikale SUVR-Werte deuten auf eine erhöhte Amyloidbelastung hin, wobei negative Veränderungen der zusammengesetzten kortikalen SUVR im Laufe der Zeit auf eine Abnahme der Amyloidbelastung im Gehirn hinweisen.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Prozentsatz der Teilnehmer, die den Responder-Status erreichen
Zeitfenster: Woche 78
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Bewertet wurde der Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 78 den Responder-Status erreichten.
Um zu bestimmen, welche Teilnehmer als Responder galten, wurde eine lineare Regression auf Teilnehmerebene durchgeführt, die eine geschätzte 78-Wochen-Änderungsrate (d. h. eine Steigung) für jeden Teilnehmer in Bezug auf ADAS-Cog und ADCS-ADL ergab.
Um zum Responder erklärt zu werden, muss ein Teilnehmer über Folgendes verfügen: 1) ADAS-Cog- und ADCS-ADL-Beobachtungen zu Studienbeginn und 78 Behandlungswochen; 2) eine ADAS-Cog-Steigung > 4,0 über 78 Wochen und 3) eine ADCS-ADL-Steigung > -6,3 über 78 Wochen.
Ein Teilnehmer, der keines dieser Kriterien erfüllte, wurde in Woche 78 als Non-Responder eingestuft.
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Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Änderung des NPI-Scores (Neuropsychiatric Inventory) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für den NPI-Score wurde die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 bewertet.
NPI ist eine klinische Beurteilung des psychiatrischen Status, die 12 Bereiche abdeckt: Wahnvorstellungen; Halluzination; Aufregung/Aggression; Depression/Dysphorie; Angst; Hochgefühl/Euphorie; Apathie/Gleichgültigkeit; Enthemmung; Reizbarkeit/Labilität; abweichendes motorisches Verhalten; Schlaf-/Nachtverhalten; und Appetit-/Essstörungen.
Basierend auf einem Interview mit dem Betreuer des Teilnehmers wird jeder Bereich hinsichtlich der Symptomhäufigkeit [Bereich: 1 (gelegentlich) bis 4 (sehr häufig)] und des Schweregrads [Bereich: 1 (leicht) bis 3 (schwer)] bewertet.
Domänenscores [Bereich: 0 bis 12] werden als Produkt der Häufigkeits- und Schweregradscores berechnet (d. h.
Häufigkeit x Schweregrad); Wenn keine Symptome vorhanden sind, beträgt der Domänenscore 0. Die 12 Domänenscores ergeben in der Summe einen NPI-Gesamtscore [Bereich: 0 (keine Symptome in irgendeinem Bereich) bis 144].
Höhere Werte spiegeln eine schwerere psychiatrische Beeinträchtigung wider, wobei sich eine Zunahme der Beeinträchtigung in einem Anstieg des NPI-Scores widerspiegelt.
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Ausgangswert und Woche 78
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[Teil I (Basisstudie)] Änderung des MMSE-Ergebnisses (Mini-Mental State Examination) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 78
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Für den MMSE-Score wurde die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert in Woche 78 bewertet.
Beim MMSE handelt es sich um eine kognitive Beurteilung von fünf Bereichen, darunter: Orientierung; Aufmerksamkeit; Speicher; Sprache; und Baupraxis.
Diese Bereiche werden im Rahmen von insgesamt 11 Fragen im Zusammenhang mit dem Teilnehmer bewertet.
Die Teilnehmer werden anhand der Anzahl richtiger Antworten bewertet; Abhängig von der Frage reichen die möglichen Punktzahlen von 0 (keine richtige Antwort) bis 1 (4 Fragen), 2 (1 Frage), 3 (3 Fragen) oder 5 (3 Fragen).
Die Punktzahlen für jede Frage werden zur MMSE-Gesamtpunktzahl addiert, wobei die Gesamtpunktzahl zwischen 0 und 30 liegt.
Höhere Werte weisen auf eine bessere kognitive Leistung hin.
Darüber hinaus würde sich eine Verschlechterung der kognitiven Leistung in einem Rückgang des MMSE-Scores widerspiegeln.
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Ausgangswert und Woche 78
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Kennedy ME, Stamford AW, Chen X, Cox K, Cumming JN, Dockendorf MF, Egan M, Ereshefsky L, Hodgson RA, Hyde LA, Jhee S, Kleijn HJ, Kuvelkar R, Li W, Mattson BA, Mei H, Palcza J, Scott JD, Tanen M, Troyer MD, Tseng JL, Stone JA, Parker EM, Forman MS. The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS beta-amyloid in animal models and in Alzheimer's disease patients. Sci Transl Med. 2016 Nov 2;8(363):363ra150. doi: 10.1126/scitranslmed.aad9704.
- Dockendorf MF, Jaworowicz D, Humphrey R, Anderson M, Breidinger S, Ma L, Taylor T, Dupre N, Jones C, Furtek C, Kantesaria B, Bateman KP, Woolf E, Egan MF, Stone JA. A Model-Based Approach to Bridging Plasma and Dried Blood Spot Concentration Data for Phase 3 Verubecestat Trials. AAPS J. 2022 Apr 6;24(3):53. doi: 10.1208/s12248-022-00682-5.
- Sur C, Adamczuk K, Scott D, Kost J, Sampat M, Buckley C, Farrar G, Newton B, Suhy J, Bennacef I, Egan MF. Evaluation of 18F-flutemetamol amyloid PET image analysis parameters on the effect of verubecestat on brain amlyoid load in Alzheimer's disease. Mol Imaging Biol. 2022 Dec;24(6):862-873. doi: 10.1007/s11307-022-01735-z. Epub 2022 Jul 7.
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Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
30. November 2012
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
14. April 2017
Studienabschluss (Tatsächlich)
14. April 2017
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
29. November 2012
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
29. November 2012
Zuerst gepostet (Schätzen)
3. Dezember 2012
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
24. Oktober 2018
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
24. September 2018
Zuletzt verifiziert
1. September 2018
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- P07738
- MK-8931-017 (Andere Kennung: Merck Protocol Number)
- 2011-003151-20 (EudraCT-Nummer)
- 132229 (Registrierungskennung: JAPIC-CTI)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
JA
Beschreibung des IPD-Plans
https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
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