Een werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek van Verubecestat (MK-8931) bij milde tot matige ziekte van Alzheimer (P07738) (EPOCH)
24 september 2018 bijgewerkt door: Merck Sharp & Dohme LLC
Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, parallelle groep, dubbelblinde werkzaamheids- en veiligheidsstudie van MK-8931 met een dubbelblinde verlenging op lange termijn bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer (protocol nr. MK-8931-017-10)(Ook Bekend als SCH 900931, P07738)
Deze studie bestaat uit twee delen, deel I en deel II.
Het doel van deel I van de studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van verubecestat (MK-8931) in vergelijking met placebo toegediend gedurende 78 weken bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD).
De primaire onderzoekshypothesen voor deel I zijn dat ten minste één dosis verubecestat superieur is aan placebo na 78 weken behandeling met betrekking tot verandering ten opzichte van baseline in de Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale (ADAS-Cog)-score en dat ten minste één dosis verubecestat is superieur aan placebo na 78 weken behandeling met betrekking tot de verandering ten opzichte van baseline in de Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL) score.
De eerste ongeveer 400 deelnemers die deelnemen aan deel I van het onderzoek worden geïdentificeerd als het veiligheidscohort.
Deelnemers die deel I van de studie voltooien, kunnen ervoor kiezen om deel te nemen aan deel II, een dubbelblinde uitbreiding op lange termijn om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van verubecestat toegediend gedurende maximaal 260 extra weken.
Studie Overzicht
Toestand
Beëindigd
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Deel I van de studie bevat twee deelonderzoeken: 1) een deelonderzoek naar medische beeldvorming om veranderingen in de amyloïde-eiwitbelasting van de hersenen te evalueren met behulp van positronemissietomografie (PET) en een amyloïde tracer ([18F]flutemetamol); en 2) een cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarker-substudie om veranderingen in CSF-concentraties van amyloïde-β-gerelateerde peptiden, totaal tau en gefosforyleerd tau (p-tau) te evalueren.
De deelonderzoeken worden alleen uitgevoerd op aangewezen onderzoekslocaties.
Deelnemers hoeven niet deel te nemen aan een deelonderzoek om deel te nemen aan het grotere onderzoek.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
2211
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
55 jaar tot 85 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van waarschijnlijke AD op basis van zowel a) de criteria van het National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) en b) de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4e editie, tekstrevisie ( DSM-IV-TR) criteria voor AD
- AD is van milde tot matige ernst
- Duidelijke geschiedenis van cognitieve en functionele achteruitgang gedurende ten minste één jaar die a) is gedocumenteerd in medische dossiers of b) is gedocumenteerd door de geschiedenis van een informant die het onderwerp goed kent
- In staat om te lezen op het niveau van de 6e klas of gelijkwaardig, en moet een geschiedenis van academische prestaties en / of werk hebben die voldoende is om mentale retardatie uit te sluiten
- Als een deelnemer een acetylcholinesteraseremmer, memantine, medisch voedsel/supplement (bijv. vitamine E) en/of kruidenmedicatie voor AD krijgt, moet de dosis gedurende ten minste drie maanden vóór de screening stabiel zijn geweest en moet de deelnemer bereid zijn om blijven op dezelfde dosis voor de duur van de proef. Het is mogelijk dat deelnemers AD-behandelingen moeten volgen in overeenstemming met de lokale vereisten
- De deelnemer moet een betrouwbare en competente proefpartner/verzorger hebben die een hechte band met de proefpersoon moet hebben
Opnamecriteria voor verlengingsperiode (deel II):
- Verdraagde het onderzoeksgeneesmiddel en voltooide de initiële periode van 78 weken van de studie (Deel I)
- De deelnemer moet een betrouwbare en competente proefpartner hebben die een hechte band met de proefpersoon moet hebben
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van een beroerte
- Bewijs van een andere neurologische aandoening dan de ziekte die wordt bestudeerd (d.w.z. waarschijnlijke AD)
- Voorgeschiedenis van toevallen of epilepsie in de laatste 5 jaar vóór de screening
- Bewijs van een klinisch relevante of onstabiele psychiatrische stoornis, met uitzondering van ernstige depressie in remissie
- De deelnemer loopt een onmiddellijk risico op zelfbeschadiging of schade toebrengen aan anderen
- Geschiedenis van alcoholisme of drugsverslaving/misbruik in de laatste 5 jaar vóór de screening
- Deelnemer heeft geen MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) ondergaan binnen 12 maanden na Screening en is niet bereid of komt niet in aanmerking om een MRI-scan te ondergaan bij het Screeningsbezoek. Met goedkeuring van de sponsor kan een computertomografie (CT)-scan van het hoofd worden vervangen door een MRI-scan om te beoordelen of u in aanmerking komt
- Geschiedenis van hepatitis of leverziekte die actief was in de zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Recente of aanhoudende, ongecontroleerde, klinisch significante medische aandoening binnen 3 maanden na het screeningsbezoek (bijv. diabetes, hypertensie, schildklier- of endocriene ziekte, congestief hartfalen, angina, hart- of gastro-intestinale ziekte, dialyse of abnormale nierfunctie) anders dan de aandoening die zodanig wordt bestudeerd dat deelname aan het onderzoek een aanzienlijk medisch risico voor de proefpersoon zou vormen. Gecontroleerde comorbide aandoeningen sluiten niet uit als ze stabiel zijn binnen drie maanden na het screeningsbezoek
- Voorgeschiedenis of huidig bewijs van lang QT-syndroom, gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥470 milliseconden (voor mannelijke proefpersonen) of ≥480 milliseconden (voor vrouwelijke proefpersonen), of torsades de pointes
- Voorgeschiedenis van maligniteit optredend binnen de vijf jaar voorafgaand aan de screening, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of gelokaliseerd prostaatcarcinoom; of maligniteit die is behandeld met mogelijk curatieve therapie zonder bewijs van recidief gedurende ≥3 jaar na de therapie
- Klinisch significante vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie in de zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen (of langer, afhankelijk van het geneesmiddel) vóór de screening of deelname aan studies met herhaalde cognitieve tests binnen 30 dagen vóór de screening. Deelname aan een observationele studie, zoals die met jaarlijkse cognitieve beoordelingen en/of neuroimaging, kan worden toegestaan indien goedgekeurd door de Sponsor
- Geschiedenis van een overgevoeligheidsreactie op meer dan drie geneesmiddelen
- Is positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
- Naast familielid (inclusief de verzorger, de echtgeno(o)t(e) of eventuele kinderen) die deel uitmaakt van het personeel van het onderzoeks- of sponsorpersoneel dat rechtstreeks betrokken is bij deze studie
Aanvullende uitsluitingscriteria voor veiligheidscohort:
- Voorgeschiedenis van een aanhoudende medische aandoening die binnen 6 maanden na het screeningsbezoek slecht onder controle is gebracht (bijv. hypotensie, diabetes, hypertensie, cerebrovasculaire ziekte, schildklierziekte, endocriene stoornis, congestief hartfalen, hart- of gastro-intestinale ziekte, dialyse of abnormale nierfunctiestoornis). functie) anders dan de aandoening die wordt bestudeerd, zodat de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek een aanzienlijk medisch risico zou vormen
- Geschiedenis van congestief hartfalen (matige of grotere ernst), myocardinfarct, hartoperatie, syncope, bradycardie of klinisch significante hypotensie binnen een jaar vóór de screening
Uitsluitingscriteria voor verlengingsperiode (deel II):
- De deelnemer loopt een onmiddellijk risico op zelfbeschadiging of schade toebrengen aan anderen
- Heeft een recente of aanhoudende, ongecontroleerde, klinisch significante medische aandoening anders dan AD ontwikkeld
- Heeft een voorgeschiedenis van of heeft zich ontwikkeld tijdens Deel I bewijs van lang QT-syndroom, QTc-interval ≥ 470 milliseconden (voor mannelijke proefpersonen) of ≥ 480 milliseconden (voor vrouwelijke proefpersonen), of torsades de pointes
- Heeft een vorm van dementie ontwikkeld die geen AD is
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Arm A. Verubecestat 12 mg [Deel I]; 12 mg [Deel II]
[Deel I] Verubecestat 12 mg eenmaal daags gedurende 78 weken in Studie Deel I (Basisstudie).
[Deel II] Deelnemers die Studiedeel I voltooien en doorgaan met Studiedeel II (Verlengingsstudie) krijgen Verubecestat 12 mg eenmaal daags gedurende nog eens 260 weken.
|
Eenmaal daags een enkele verubecestat-tablet van 12 mg, oraal in te nemen
Andere namen:
Een enkele tablet van 40 mg verubecestat eenmaal daags, oraal in te nemen
Andere namen:
Eenmaal daags een tablet van 60 of 40 mg verubecestat, oraal in te nemen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm B. Verubecestat 40 mg [Deel I]; 40 mg [Deel II]
[Deel I] Verubecestat 40 mg eenmaal daags gedurende 78 weken in Studie Deel I (Basisstudie).
[Deel II] Deelnemers die Studiedeel I voltooien en doorgaan met Studiedeel II (Verlengingsstudie) krijgen eenmaal daags Verubecestat 40 mg gedurende nog eens 260 weken.
|
Eenmaal daags een enkele verubecestat-tablet van 12 mg, oraal in te nemen
Andere namen:
Een enkele tablet van 40 mg verubecestat eenmaal daags, oraal in te nemen
Andere namen:
Eenmaal daags een tablet van 60 of 40 mg verubecestat, oraal in te nemen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm C. Verubecestat 60 mg/40 mg [Deel I]; 40 mg [Deel II]
[Deel I] Verubecestat 60 mg eenmaal daags tot de eerste IA in Studie Deel I (Basisstudie).
Na IA werden de deelnemers in deze groep overgeschakeld op Verubecestat 40 mg eenmaal daags, voor de rest van Studie Deel I (totale doseringsperiode: 78 weken).
[Deel II] Deelnemers die Studiedeel I voltooien en doorgaan met Studiedeel II (Verlengingsstudie) krijgen eenmaal daags Verubecestat 40 mg gedurende nog eens 260 weken.
|
Eenmaal daags een enkele verubecestat-tablet van 12 mg, oraal in te nemen
Andere namen:
Een enkele tablet van 40 mg verubecestat eenmaal daags, oraal in te nemen
Andere namen:
Eenmaal daags een tablet van 60 of 40 mg verubecestat, oraal in te nemen
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Arm D. Placebo [Deel I]; Verubecestat 40 mg [Deel II]
[Deel I] Placebo eenmaal daags gedurende 78 weken in studiedeel I (basisstudie).
[Deel II] Deelnemers die Studiedeel I voltooien en doorgaan met Studiedeel II (Verlengingsstudie) krijgen eenmaal daags Verubecestat 40 mg gedurende nog eens 260 weken.
|
Eenmaal daags een enkele placebotablet die overeenkomt met de behandeling met verubecestat, oraal in te nemen
Een enkele tablet van 40 mg verubecestat eenmaal daags, oraal in te nemen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
[Deel I (basisstudie)] Verandering ten opzichte van baseline in de Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) Score
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
Kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 78 werd beoordeeld voor de ADAS-Cog-score.
ADAS-Cog meet cognitie door 11 meetwaarden te beoordelen die zijn aangetast bij de ziekte van Alzheimer (AD): spraak; spraakverstaan; woord vinden; woordherinnering; naamgeving object/vinger; oriëntatie; bevelen gehoorzamen; ideële praxis; constructieve praktijk; woordherkenning; en het onthouden van instructies.
Voor elke metriek variëren de scores van 0 (geen beperking) tot (afhankelijk van de metriek) 5 (8 metrieken), 8, 10 of 12 (1 metriek elk); hogere scores duiden op een ernstigere beperking.
Individuele scores worden opgeteld tot een totale ADAS-Cog-score, variërend van 0-70.
Hogere totaalscores duiden op grotere cognitieve stoornissen en ernst van AD.
Verder zou een toename van de ernst van AD in de loop van de tijd worden weerspiegeld door een toename van de ADAS-Cog-score.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisstudie)] Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de coöperatieve studie van de ziekte van Alzheimer - Score van dagelijkse activiteiten (ADCS-ADL)
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
De kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 78 werd beoordeeld voor de ADCS-ADL-score.
De ADCS-ADL-score meet de prestaties van activiteiten van het dagelijks leven, berekend op basis van een enquête met 24 vragen.
Voor elk van de 24 vragen variëren de scores van 0 (geen onafhankelijkheid) tot (afhankelijk van de vraag) 2 (1 vraag), 3 (17 vragen), 4 (5 vragen) of 5 (1 vraag), met hogere scores die een grotere onafhankelijkheid in activiteitsprestaties aangeven.
Scores van individuele vragen worden opgeteld tot een totale ADCS-ADL-score, met totaalscores variërend van 0 tot 78.
Lagere scores duiden op minder onafhankelijkheid bij het uitvoeren van activiteiten en als gevolg daarvan op een grotere ernst van de ziekte van Alzheimer.
Verder zou een toename van de ernst van AD in de loop van de tijd worden weerspiegeld door een afname van de ADCS-ADL-score.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel II (Uitbreidingsonderzoek)] Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score van de beoordelingsschaal voor de ziekte van Alzheimer - Cognitieve subschaal (ADAS-Cog)
Tijdsspanne: Basislijn en week 104
|
De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 104 werd beoordeeld voor de ADAS-Cog-score.
ADAS-Cog meet cognitie door 11 meetwaarden te beoordelen die zijn aangetast bij de ziekte van Alzheimer (AD): spraak; spraakverstaan; woord vinden; woordherinnering; naamgeving object/vinger; oriëntatie; bevelen gehoorzamen; ideële praxis; constructieve praktijk; woordherkenning; en het onthouden van instructies.
Voor elke metriek variëren de scores van 0 (geen beperking) tot (afhankelijk van de metriek) 5 (8 metrieken), 8, 10 of 12 (1 metriek elk); hogere scores duiden op een ernstigere beperking.
Individuele scores worden opgeteld tot een totale ADAS-Cog-score, variërend van 0-70.
Hogere totaalscores duiden op grotere cognitieve stoornissen en ernst van AD.
Verder zou een toename van de ernst van AD in de loop van de tijd worden weerspiegeld door een toename van de ADAS-Cog-score.
Per onderzoeksprotocol was de te gebruiken nulmeting de nulmeting verkregen in Deel I.
|
Basislijn en week 104
|
|
[Deel II (Uitbreidingsstudie)] Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de coöperatieve studie van de ziekte van Alzheimer - Score van dagelijkse activiteiten (ADCS-ADL)
Tijdsspanne: Basislijn en week 104
|
De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 104 werd beoordeeld voor de ADCS-ADL-score.
De ADCS-ADL-score meet de prestaties van activiteiten van het dagelijks leven, berekend op basis van een enquête met 24 vragen.
Voor elk van de 24 vragen variëren de scores van 0 (geen onafhankelijkheid) tot (afhankelijk van de vraag) 2 (1 vraag), 3 (17 vragen), 4 (5 vragen) of 5 (1 vraag), met hogere scores die een grotere onafhankelijkheid in activiteitsprestaties aangeven.
Scores van individuele vragen worden opgeteld tot een totale ADCS-ADL-score, met totaalscores variërend van 0 tot 78.
Lagere scores duiden op minder onafhankelijkheid bij het uitvoeren van activiteiten en als gevolg daarvan op een grotere ernst van de ziekte van Alzheimer.
Verder zou een toename van de ernst van AD in de loop van de tijd worden weerspiegeld door een afname van de ADCS-ADL-score.
Per onderzoeksprotocol was de te gebruiken nulmeting de nulmeting verkregen in Deel I.
|
Basislijn en week 104
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Aantal deelnemers dat een bijwerking heeft ervaren
Tijdsspanne: Tot week 80 (tot 2 weken na stopzetting van de studiebehandeling in Deel I)
|
Het aantal deelnemers dat een bijwerking (AE) ervoer in Deel I werd beoordeeld.
Een AE wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband hoeft te hebben met deze behandeling.
Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met dit geneesmiddel.
Elke verslechtering van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de Sponsor is ook een AE.
|
Tot week 80 (tot 2 weken na stopzetting van de studiebehandeling in Deel I)
|
|
[Deel II (Uitbreidingsonderzoek)] Aantal deelnemers dat een bijwerking heeft ervaren
Tijdsspanne: Van week 78 (einde van de behandeling in deel I) tot week 262 van deel II
|
Het aantal deelnemers dat een bijwerking (AE) ervoer in deel II werd beoordeeld.
Een AE wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband hoeft te hebben met deze behandeling.
Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met dit geneesmiddel.
Elke verslechtering van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de Sponsor is ook een AE.
|
Van week 78 (einde van de behandeling in deel I) tot week 262 van deel II
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Aantal deelnemers dat stopte met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege een bijwerking
Tijdsspanne: Tot week 78
|
Het aantal deelnemers dat stopte met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege een AE in Deel I werd beoordeeld.
Een AE wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband hoeft te hebben met deze behandeling.
Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met dit geneesmiddel.
Elke verslechtering van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de Sponsor is ook een AE.
|
Tot week 78
|
|
[Deel II (Uitbreidingsonderzoek)] Aantal deelnemers dat stopte met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege een bijwerking
Tijdsspanne: Van week 78 (einde behandeling in deel I) tot week 260 van deel II
|
Het aantal deelnemers dat stopte met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege een AE in Deel II werd beoordeeld.
Een AE wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband hoeft te hebben met deze behandeling.
Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met dit geneesmiddel.
Elke verslechtering van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de Sponsor is ook een AE.
|
Van week 78 (einde behandeling in deel I) tot week 260 van deel II
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score voor klinische dementiescore Sum of Boxes (CDR-SB)
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
Kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 78 werd beoordeeld voor CDR-SB-score.
De CDR-SB-score is een klinische beoordeling van de globale cognitieve functie, bestaande uit 6 domeinen, waaronder: geheugen; oriëntatie; beoordelingsvermogen en probleemoplossing; maatschappelijke zaken; thuis en hobby's; en persoonlijke verzorging.
Voor elk domein wordt de mate van beperking beoordeeld door middel van een semigestructureerd interview met zowel de deelnemer als de verzorger van de deelnemer.
Voor elk domein variëren potentiële scores van 0 (geen beperking) tot 3 (ernstige beperking).
Scores van elk individueel domein worden opgeteld tot de totale CDR-SB-score, met totaalscores variërend van 0-18.
Hogere scores duiden op ernstigere cognitieve stoornissen.
Verder zou een toename van cognitieve stoornissen worden weerspiegeld door een toename van de CDR-SB-score.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Percentage verandering ten opzichte van baseline in totaal hippocampaal volume (THV)
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
De kleinste kwadraten gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 78 werd berekend voor het totale hippocampale volume (THV) zoals gemeten door middel van volumetrische magnetische resonantiebeeldvorming (vMRI).
Longitudinale analyse van THV binnen de deelnemer wordt berekend met behulp van een algoritme voor veranderingsanalyse met behulp van op tensor gebaseerde morfometrie.
Deze techniek produceert één meting van volumeverandering berekend op basis van de registratie van seriële vMRI-scans op het follow-uptijdstip ten opzichte van de basislijn.
Negatieve procentuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde duiden op afnames in THV (d.w.z.
verhoogde hippocampale atrofie).
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Fold-verandering ten opzichte van baseline in cerebrospinale vloeistof (CSF) Total Tau
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
Kleinste kwadraten gemiddelde vouwverandering ten opzichte van baseline in week 78 werd berekend voor Total Tau-concentratie in CSF, een maat voor hersen-tau-pathologie.
Volgens het protocol werd de CSF Total Tau-concentratie geanalyseerd als onderdeel van een substudie in deel I, waarbij de tests alleen op geselecteerde onderzoekslocaties plaatsvonden.
Kleinste kwadraten gemiddelde vouwverandering vanaf basislijn >1 geeft een verhoogde totale tau-concentratie in het CSF aan.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in corticale amyloïdbelasting beoordeeld door [18F]flutemetetamol PET Standard Uptake Value Ratio (SUVR)
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
Kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 78 werd berekend voor SUVR, een maat voor hersencorticale amyloïdebelasting.
Volgens het protocol werd SUVR geanalyseerd als onderdeel van een substudie in Deel I, waarbij de tests alleen op geselecteerde onderzoekslocaties plaatsvonden.
Deelnemers krijgen de PET-tracer [18F]Flutemetamol (IV).
Na 90 minuten ontvangen de deelnemers 4 PET-scans (elk 5 minuten).
Met behulp van deze PET-scanbeelden worden specifieke hersen-ROI's (frontale, temporale en pariëtale lobben; anterieure en posterieure cingulate en precuneus) gebruikt om regionale SUVR's te berekenen, gedefinieerd als de relatieve verhouding van pixelintensiteiten bij een specifieke ROI in vergelijking met een referentiegebied ( RR; subcorticale witte stof).
Deze regionale SUVR's worden vervolgens gemiddeld om voor elke deelnemer een samengestelde corticale SUVR te berekenen.
Hogere samengestelde corticale SUVR-waarden wijzen op een verhoogde amyloïdebelasting, met negatieve veranderingen in de samengestelde corticale SUVR in de loop van de tijd, wat wijst op een afname van de amyloïdebelasting in de hersenen.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Percentage deelnemers dat de responderstatus bereikt
Tijdsspanne: Week 78
|
Het percentage deelnemers dat de responderstatus bereikte in week 78 werd beoordeeld.
Om te bepalen welke deelnemers als responders werden beschouwd, werd een lineaire regressie uitgevoerd op deelnemersniveau, wat voor elke deelnemer een geschat veranderingspercentage van 78 weken (d.w.z. een helling) opleverde met betrekking tot ADAS-Cog en ADCS-ADL.
Om als responder te worden aangemerkt, moet een deelnemer beschikken over: 1) ADAS-Cog- en ADCS-ADL-waarnemingen bij aanvang en 78 weken behandeling; 2) een ADAS-Cog helling > 4,0 gedurende 78 weken, en 3) een ADCS-ADL helling > -6,3 gedurende 78 weken.
Een deelnemer die niet aan een van deze criteria voldeed, werd in week 78 aangemerkt als non-responder.
|
Week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) Score
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
De kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in week 78 werd beoordeeld voor de NPI-score.
NPI is een klinische beoordeling van de psychiatrische status, die 12 domeinen omvat: waanvoorstellingen; hallucinatie; agitatie/agressie; depressie/dysforie; spanning; opgetogenheid/euforie; apathie/onverschilligheid; ontremming; prikkelbaarheid/labiliteit; afwijkend motorisch gedrag; slaap/nachtgedrag; en eetlust/eetstoornissen.
Op basis van een interview met de zorgverlener van de deelnemer wordt elk domein beoordeeld op symptoomfrequentie [bereik: 1 (af en toe) tot 4 (zeer frequent)] en ernst [bereik: 1 (licht) tot 3 (ernstig)].
Domeinscores [bereik: 0 tot 12] worden berekend als het product van de frequentie- en ernstscores (d.w.z.
frequentie x ernst); als er geen symptomen aanwezig zijn, is de domeinscore 0. De 12 domeinscores vormen samen een totale NPI-score [bereik: 0 (geen symptomen in enig domein) tot 144].
Hogere scores weerspiegelen een ernstigere psychiatrische stoornis, waarbij een toename van de stoornis wordt weerspiegeld door een toename van de NPI-score.
|
Basislijn en week 78
|
|
[Deel I (basisonderzoek)] Verandering ten opzichte van baseline in Mini-Mental State Examination (MMSE)-score
Tijdsspanne: Basislijn en week 78
|
De kleinste-kwadratengemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 78 werd beoordeeld voor de MMSE-score.
De MMSE is een cognitieve beoordeling van 5 domeinen, waaronder: oriëntatie; aandacht; geheugen; taal; en constructieve praxis.
Deze domeinen worden beoordeeld in de loop van in totaal 11 vragen met betrekking tot de deelnemer.
Deelnemers worden gescoord op basis van het aantal juiste antwoorden; afhankelijk van de vraag variëren mogelijke scores van 0 (geen correct antwoord) tot 1 (4 vragen), 2 (1 vraag), 3 (3 vragen) of 5 (3 vragen).
Scores van elke vraag worden opgeteld tot de totale MMSE-score, met totaalscores van 0-30.
Hogere scores duiden op betere cognitieve prestaties.
Verder zou verslechtering van de cognitieve prestaties worden weerspiegeld door een afname van de MMSE-score.
|
Basislijn en week 78
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Kennedy ME, Stamford AW, Chen X, Cox K, Cumming JN, Dockendorf MF, Egan M, Ereshefsky L, Hodgson RA, Hyde LA, Jhee S, Kleijn HJ, Kuvelkar R, Li W, Mattson BA, Mei H, Palcza J, Scott JD, Tanen M, Troyer MD, Tseng JL, Stone JA, Parker EM, Forman MS. The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS beta-amyloid in animal models and in Alzheimer's disease patients. Sci Transl Med. 2016 Nov 2;8(363):363ra150. doi: 10.1126/scitranslmed.aad9704.
- Dockendorf MF, Jaworowicz D, Humphrey R, Anderson M, Breidinger S, Ma L, Taylor T, Dupre N, Jones C, Furtek C, Kantesaria B, Bateman KP, Woolf E, Egan MF, Stone JA. A Model-Based Approach to Bridging Plasma and Dried Blood Spot Concentration Data for Phase 3 Verubecestat Trials. AAPS J. 2022 Apr 6;24(3):53. doi: 10.1208/s12248-022-00682-5.
- Sur C, Adamczuk K, Scott D, Kost J, Sampat M, Buckley C, Farrar G, Newton B, Suhy J, Bennacef I, Egan MF. Evaluation of 18F-flutemetamol amyloid PET image analysis parameters on the effect of verubecestat on brain amlyoid load in Alzheimer's disease. Mol Imaging Biol. 2022 Dec;24(6):862-873. doi: 10.1007/s11307-022-01735-z. Epub 2022 Jul 7.
- Sur C, Kost J, Scott D, Adamczuk K, Fox NC, Cummings JL, Tariot PN, Aisen PS, Vellas B, Voss T, Mahoney E, Mukai Y, Kennedy ME, Lines C, Michelson D, Egan MF. BACE inhibition causes rapid, regional, and non-progressive volume reduction in Alzheimer's disease brain. Brain. 2020 Dec 1;143(12):3816-3826. doi: 10.1093/brain/awaa332.
- Sergott RC, Raji A, Kost J, Sur C, Jackson S, Locco A, Patel A, Furtek C, Mattson B, Egan MF. Retinal Optical Coherence Tomography Metrics Are Unchanged in Verubecestat Alzheimer's Disease Clinical Trial but Correlate with Baseline Regional Brain Atrophy. J Alzheimers Dis. 2021;79(1):275-287. doi: 10.3233/JAD-200735.
- Egan MF, Mukai Y, Voss T, Kost J, Stone J, Furtek C, Mahoney E, Cummings JL, Tariot PN, Aisen PS, Vellas B, Lines C, Michelson D. Further analyses of the safety of verubecestat in the phase 3 EPOCH trial of mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2019 Aug 7;11(1):68. doi: 10.1186/s13195-019-0520-1.
- Egan MF, Kost J, Tariot PN, Aisen PS, Cummings JL, Vellas B, Sur C, Mukai Y, Voss T, Furtek C, Mahoney E, Harper Mozley L, Vandenberghe R, Mo Y, Michelson D. Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1691-1703. doi: 10.1056/NEJMoa1706441.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
30 november 2012
Primaire voltooiing (Werkelijk)
14 april 2017
Studie voltooiing (Werkelijk)
14 april 2017
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
29 november 2012
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
29 november 2012
Eerst geplaatst (Schatting)
3 december 2012
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
24 oktober 2018
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
24 september 2018
Laatst geverifieerd
1 september 2018
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- P07738
- MK-8931-017 (Andere identificatie: Merck Protocol Number)
- 2011-003151-20 (EudraCT-nummer)
- 132229 (Register-ID: JAPIC-CTI)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .