Behandlungsfreie Nilotinib-Remissionsstudie bei CML-Patienten (chronisch-myeloische Leukämie). (ENESTfreedom)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt
• Mindestens 2 Kalenderjahre der Nilotinib-Behandlung mit mindestens den letzten 12 Monaten der Nilotinib-Behandlung vor dem Vorscreening mit einer zugelassenen Gesamttagesdosis von 600 mg BID oder einer reduzierten Dosis von 400 mg QD, falls dies aus Sicht der Verträglichkeit für BCR erforderlich ist -ABL-positive CML in dokumentierter chronischer Phase zum Zeitpunkt der Diagnose
• Nachweis typischer BCR-ABL-Transkripte (b3a2 und/oder b2a2) zum Zeitpunkt der CML-CP-Diagnose, d. h. vor dem ersten Beginn der TKI-Behandlung, die einer standardisierten RT-PCR-Quantifizierung zugänglich sind.
• Patient in MR4.5 beim Vorscreening in einem von Novartis designierten Labor
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2

• Ausreichende Endorganfunktion im Sinne von:

  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei i) Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, bei denen jeder Bilirubinwert zulässig ist, und ii) bei Patienten mit asymptomatischer Hyperbilirubinämie (Lebertransaminasen und alkalische Phosphatase im Normbereich).
  • SGOT(AST) und SGPT(ALT) ≤ 3 x ULN, d. h. äquivalent zu ≤ Grad 1 NCI-CTCAE v.4.03
  • Serumlipase ≤ 2 x ULN, d. h. äquivalent zu ≤ Grad 2 NCI-CTCAE v.4.03
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN

• Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienmedikation die folgenden Elektrolytwerte innerhalb der normalen Grenzen haben oder mit Nahrungsergänzungsmitteln so korrigiert werden, dass sie innerhalb der normalen Grenzen liegen:

  • Kalium (empfohlen, es aufzubewahren, um Probleme mit QT- und/oder Rhythmusanomalien zu vermeiden)
  • Magnesium (empfohlen, es aufzubewahren, um Problemen mit QT- und/oder Rhythmusstörungen vorzubeugen)
  • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin)

• Die Patienten müssen eine normale Knochenmarkfunktion wie definiert haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10E9/l

• Die dokumentierte CML in der chronischen Phase muss alle Kriterien erfüllen, die definiert sind durch:

  • < 15 % Blasten im peripheren Blut und Knochenmark,
  • < 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark,
  • < 20 % Basophile im peripheren Blut,
  • ≥ 100 x 109/l (≥ 100.000/mm3) Blutplättchen,
  • Kein Hinweis auf eine extramedulläre Leukämiebeteiligung, mit Ausnahme der Hepatosplenomegalie
• Die Patienten müssen eine tägliche Nilotinib-Gesamtdosis von mindestens 400 mg vertragen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit anderen BCR-ABL-Inhibitoren als Nilotinib über mehr als eine kumulative Gesamtdauer von 4 Wochen
• Vorherige Behandlung mit Alpha-Interferon beliebiger Dauer
• Frühere Antikrebsmittel für CML außer Nilotinib, außer zur Zytoreduktion nach CML-Diagnose bis zu 4 Wochen nach der ersten Nilotinib-Dosis
• Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorheriger Progression zu AP/BC
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (definiert als HbA1c > 9 %)

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • LVEF < 45 % oder unter der institutionellen Untergrenze des Normalbereichs (je nachdem, welcher Wert höher ist)
  • Unfähigkeit, das QT-Intervall im EKG zu bestimmen, außer bei Patienten mit Nachweis eines messbaren QT-Intervalls zum Zeitpunkt der CML-Diagnose (z. vor dem ersten Beginn der TKI-Behandlung) und die keine dokumentierten klinischen Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und/oder klinische Anzeichen einer Überleitungsstörung aufweisen.
  • Kompletter Linksschenkelblock
  • Rechtsschenkelblock plus linker vorderer oder hinterer Hemiblock
  • Verwendung eines ventrikulär stimulierten Schrittmachers
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie
  • QTc > 450 ms im Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden Basislinien-EKGs (unter Verwendung der QTcF-Formel). Wenn QTcF > 450 ms und Elektrolyte nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc getestet werden. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten mit nicht messbarem QT-Intervall, bei denen ein messbares QT-Intervall nachweisbar ist Zeitpunkt der CML-Diagnose (z. vor dem ersten Beginn der TKI-Behandlung) und die keine dokumentierten klinischen Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und/oder klinische Anzeichen einer Überleitungsstörung aufweisen.
  • Vorgeschichte oder klinische Anzeichen eines Myokardinfarkts innerhalb von 1 Jahr nach Studieneintritt
  • Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris innerhalb von 1 Jahr nach Studienbeginn
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder unkontrollierter Bluthochdruck)
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Bekanntes Vorhandensein einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
• Schwere und/oder unkontrollierte gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierte Infektion)
• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Studieneintritt, mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem Carcinoma in situ, das kurativ behandelt wurde
• Behandlung mit anderen Prüfpräparaten (definiert als nicht gemäß der genehmigten Indikation verwendet) innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1
• Patienten, die sich von einer früheren Operation nicht erholt haben
• Patienten, die aktiv eine Therapie mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren erhalten, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Patienten, die aktiv eine Therapie mit pflanzlichen Arzneimitteln erhalten, die starke CYP3A4-Hemmer und/oder -Induktoren sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Diese pflanzlichen Arzneimittel können Echinacea (einschließlich E. purpurea, E. angustifolia und E. pallida), Piperin, Artemisinin, Johanniskraut und Ginkgo enthalten.
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation weder sicher abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden. (siehe http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm für eine Liste von Mitteln, die das QT-Intervall verlängern)
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation)
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studie und für 14 Tage nach der letzten Nilotinib-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden an. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor der Einschreibung). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden:

    1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Im Falle der Einnahme von oralen Kontrazeptiva sollten Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments dieselbe Pille stabil eingenommen haben. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö hatten mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Einschreibung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Wenn eine Studienpatientin während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von Nilotinib schwanger wird oder vermutet, schwanger zu sein, muss der Studienarzt unverzüglich informiert werden und die laufende Studienbehandlung mit Nilotinib muss sofort abgebrochen werden.