Studie remise bez léčby nilotinibem u pacientů s CML (chronická myeloidní leukémie) (ENESTfreedom)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
• Minimálně 2 kalendářní roky léčby nilotinibem s alespoň posledních 12 měsíců léčby nilotinibem před předběžným screeningem ve schválené celkové denní dávce 600 mg dvakrát denně nebo při snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud je to nutné z hlediska tolerance BCR -ABL pozitivní CML v dokumentované chronické fázi v době diagnózy
• Důkaz typických transkriptů BCR-ABL (b3a2 a/nebo b2a2) v době diagnózy CML-CP, tj. před prvním zahájením léčby TKI, které jsou přístupné standardizované kvantifikaci RT-PCR“
• Pacient s MR4,5 při předběžném screeningu v laboratoři určené Novartisem
• Stav výkonu ECOG 0-2

• Přiměřená funkce koncového orgánu, jak je definována:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou i) pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem, u kterých je povolena jakákoliv hodnota bilirubinu, a ii) pacientů s asymptomatickou hyperbilirubinémií (jaterní transaminázy a alkalická fosfatáza v normálním rozmezí).
  • SGOT(AST) a SGPT(ALT) ≤ 3 x ULN, tj. ekvivalentní ≤ stupeň 1 NCI-CTCAE v.4.03
  • Sérová lipáza ≤ 2 x ULN, tj. ekvivalent ≤ 2. stupně NCI-CTCAE v.4.03
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • Sérový kreatinin < 1,5 x ULN

• Pacienti musí mít následující hodnoty elektrolytů v normálních mezích nebo upravené tak, aby byly v normálních mezích suplementy před první dávkou studovaného léku:

  • Draslík (doporučuje se uchovávat, abyste předešli problémům s QT a/nebo abnormalitami rytmu)
  • Hořčík (doporučuje se uchovávat, abyste předešli problémům s QT a/nebo abnormalitami rytmu)
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)

• Pacienti musí mít normální funkci dřeně, jak je definováno:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10E9/L

• Dokumentovaná chronická fáze CML musí splňovat všechna kritéria definovaná:

  • < 15 % blastů v periferní krvi a kostní dřeni,
  • < 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi a kostní dřeni,
  • < 20 % bazofilů v periferní krvi,
  • ≥ 100 x 109/l (≥ 100 000/mm3) krevních destiček,
  • Žádné známky extramedulárního leukemického postižení, s výjimkou hepatosplenomegalie
• Pacienti musí tolerovat minimální celkovou denní dávku nilotinibu 400 mg

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jinými inhibitory BCR-ABL než nilotinib po dobu delší než celkové kumulativní trvání 4 týdnů
• Předchozí léčba alfa-interferonem libovolné délky
• Předchozí protinádorová léčiva pro CML jiná než nilotinib s výjimkou cytoredukce po diagnóze CML až do 4 týdnů po první dávce nilotinibu
• Známá druhá chronická fáze CML po předchozí progresi do AP/BC
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (definovaný jako HbA1c > 9 %)

• Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

  • LVEF < 45 % nebo pod institucionální spodní hranicí normálního rozmezí (podle toho, která je vyšší)
  • Neschopnost určit QT interval na EKG, s výjimkou pacientů s průkazem měřitelného QT intervalu v době diagnózy CML (např. před prvním zahájením léčby TKI) a kteří nemají žádné zdokumentované klinické příznaky kardiovaskulárního onemocnění a/nebo klinické příznaky abnormality vedení.
  • Dokončete blok levého svazku
  • Blok pravého raménka plus levý přední nebo zadní hemiblok
  • Použití kardiostimulátoru s komorovou stimulací
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových nebo síňových tachyarytmií
  • Klinicky významná klidová bradykardie
  • QTc > 450 ms v průměru ze tří sériových základních EKG (s použitím vzorce QTcF). Pokud QTcF > 450 ms a elektrolyty nejsou v normálních mezích, je třeba elektrolyty upravit a poté pacienta znovu otestovat na QTc. Toto vylučovací kritérium nelze použít pro pacienty s neměřitelným QT intervalem, kteří mají důkaz o měřitelném QT intervalu čas diagnózy CML (např. před prvním zahájením léčby TKI) a kteří nemají žádné zdokumentované klinické příznaky kardiovaskulárního onemocnění a/nebo klinické příznaky abnormality vedení.
  • Anamnéza nebo klinické příznaky infarktu myokardu do 1 roku od vstupu do studie
  • Anamnéza nestabilní anginy pectoris do 1 roku od vstupu do studie
  • Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie nebo nekontrolovaná hypertenze)
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od vstupu do studie nebo v anamnéze chronické pankreatitidy
• Známá přítomnost významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou
• Závažné a/nebo nekontrolované souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu (např. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná infekce)
• Anamnéza jiné aktivní malignity během 5 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu kůže bazaliomů a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem
• Léčba jinými hodnocenými látkami (definovanými jako nepoužitá v souladu se schválenou indikací) do 4 týdnů ode dne 1
• Pacienti, kteří se nezotavili po předchozí operaci
• Pacienti, kteří aktivně dostávají terapii silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci.
• Pacienti, kteří aktivně dostávají léčbu rostlinnými léky, které jsou silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou léčbu. Tyto rostlinné léky mohou zahrnovat Echinaceu (včetně E. purpurea, E. angustifolia a E. pallida), Piperin, Artemisinin, třezalku tečkovanou a Ginkgo.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, a léčba nemůže být buď bezpečně přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie. (seznam látek, které prodlužují QT interval, najdete na http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm)
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku)
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během studie a 14 dní po poslední dávce nilotinibu nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před zápisem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících:

    1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
    2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před užitím studijní léčby Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu. s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zařazením. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Pokud pacientka ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce nilotinibu, musí být okamžitě informován lékař studie a probíhající léčba nilotinibem ve studii musí být okamžitě ukončena.