Cabozantinib-S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit hormonresistentem metastasierendem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt hat ein histologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom mit radiologischem Nachweis von Metastasen
• Wenn Patienten Antiandrogene einnehmen, sollten diese abgesetzt werden, mindestens 4 Wochen vor Flutamid und mindestens 6 Wochen vor Bicalutamid oder Nilutamid
• Von der vorherigen Strahlentherapie bis zu Knochenmetastasen von Prostatakrebs sollten mindestens 14 Tage vergangen sein
• Der Patient hat maximal eine vorangegangene Chemotherapie gegen metastasierten Prostatakrebs erhalten
• Die Patienten müssen bei oder nach der letzten systemischen Therapie eine Krankheitsprogression nachweisen, entweder durch prostataspezifisches Antigen (PSA), neue Knochenmetastasen oder durch messbare Krankheitskriterien gemäß den Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST).
• Die Patienten sollten entweder ein Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon oder ein LHRH-Analogon und ein Antiandrogen für metastasierten Prostatakrebs erhalten haben
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Die Bisphosphonattherapie kann fortgesetzt werden, wenn sie vor der Aufnahme in das Protokoll begonnen wurde
• Die Patienten müssen vor der Aufnahme Blutdruckwerte (BP) von < 150/90 haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Bilirubin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN); für Probanden mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3,0 mg/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min; Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN ohne Leberbeteiligung oder = < 5 x ULN mit Leberbeteiligung
• Lipase < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (außer bei Personen mit Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Serumphosphat >= untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet
• Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen auch geeignet und bereit sein, ihre Zustimmung zur Teilnahme an [2'-18F]-1-(2'-Desoxy-2'-Fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (FMAU) und 18F- Fluorid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scans, die unter separaten Protokollen durchgeführt werden
• Sexuell aktive Probanden (Männer) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom für Männer oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Studienverlaufs und sogar für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden wenn orale Kontrazeptiva auch von der Partnerin angewendet werden; Alle Personen mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Keine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von Plattenepithel- und Basalzell-Hautkrebs

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten
• Vorbehandlung mit Cabozantinib

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • In die Brusthöhle oder den Gastrointestinaltrakt innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • An jeder anderen Stelle(n) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich Kinase-Inhibitoren oder Hormone in der Erprobung) erhalten ; Patienten, die LHRH- oder Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten erhalten, um den Testosteronspiegel kastriert zu halten, oder Patienten, die Bisphosphonat/Denosumab erhalten, können mit diesen Arzneimitteln fortgeführt werden
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 1 erholt.
• Das Subjekt hat einen primären Hirntumor
• Das Subjekt hat aktive Hirnmetastasen oder eine Epiduralerkrankung (Hinweis: Subjekte mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Subjekte mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen zuvor keine Steroidbehandlung benötigen Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig; neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurden; Grundlinien-Gehirnscans sind nicht erforderlich, um die Eignung zu bestätigen)
• Das Subjekt hat Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) Testergebnisse beim Screening >= 1,3 x die Labor-ULN
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulantien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor xabans (Xa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt

• Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante Hämatemesis oder gastrointestinale Blutung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor in Kontakt mit großen Blutgefäßen, der in sie eindringt oder diese umschließt

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen inkl

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung (der Blutdruck muss beim Screening kontrolliert werden)

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Personen mit einem venösen Filter (z. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eines der Folgenden zum Zeitpunkt des Screenings

      • Intraabdominelle Tumore/Metastasen, die in die Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts (GI) eindringen
      • Aktive Ulkuskrankheit
      • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Geschichte der Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
      • Intraabdomineller Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess länger als 6 Monate zurückliegt
    • Magen-Darm-Operation (insbesondere in Verbindung mit verzögerter oder unvollständiger Heilung) innerhalb von 28 Tagen; Hinweis: Die vollständige Heilung nach einer Bauchoperation muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn die Operation länger als 28 Tage zurückliegt
  • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sondenplatzierung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie oder gleichzeitiger Nachweis eines intraluminalen Tumors, der die Luftröhre und die Speiseröhre betrifft

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    • Geschichte der Organtransplantation
    • Gleichzeitig unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung
    • Anamnese größerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 4 Wochen oder kleinerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms
• Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierung
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte