Cabozantinib-S-malato en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente con evidencia radiológica de metástasis.
• Si el paciente está tomando antiandrógenos, estos deben suspenderse, al menos 4 semanas antes para flutamida y al menos 6 semanas para bicalutamida o nilutamida.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la radioterapia previa a las metástasis óseas del cáncer de próstata.
• El paciente ha recibido un máximo de un régimen de quimioterapia previo para el cáncer de próstata metastásico.
• Los pacientes deben demostrar progresión de la enfermedad durante o después de la terapia sistémica más reciente, ya sea por antígeno prostático específico (PSA), nuevas metástasis óseas o por criterios de enfermedad medibles según las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
• Los pacientes deberían haber recibido un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o un análogo de la LHRH y un antiandrógeno para el cáncer de próstata metastásico.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• La terapia con bisfosfonatos puede continuarse si se inició antes de la inscripción en el protocolo
• Los pacientes deben tener lecturas de presión arterial (PA) <150/90 antes de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sin soporte de factor estimulante de colonias
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina =< 1,5 x el límite superior de lo normal (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina =< 3,0 mg/dL
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min; para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN si no hay compromiso hepático, o = < 5 x ULN con compromiso hepático
• Lipasa < 1,5 veces el límite superior de lo normal (excepto sujetos con adenocarcinoma de páncreas)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Fósforo sérico >= límite inferior normal (LLN)
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los pacientes que participen en este ensayo también deben ser elegibles y estar dispuestos a firmar el consentimiento para participar en [2'-18F]-1-(2'-desoxi-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosil)timina (FMAU) y 18F- Exploraciones de tomografía por emisión de positrones (PET) con fluoruro realizadas bajo protocolos separados
• Los sujetos sexualmente activos (hombres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., condón masculino o diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si la pareja femenina también usa anticonceptivos orales; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar tanto un método de barrera como un segundo método de control de la natalidad
• Esperanza de vida proyectada de al menos 6 meses.
• Sin antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células escamosas y basocelulares

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con cabozantinib

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • A la cavidad torácica o al tracto gastrointestinal dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • A cualquier otro sitio dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. ; los pacientes que reciben LHRH o agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para mantener los niveles de castración de testosterona o los pacientes que reciben bisfosfonato/denosumab, pueden mantenerse con estos agentes
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado a la línea de base o Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias previas excepto alopecia y otros eventos adversos clínicamente significativos (AA)
• El sujeto tiene un tumor cerebral primario.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural (Nota: Sujetos con metástasis cerebrales previamente tratados con radiación total del cerebro o radiocirugía o sujetos con enfermedad epidural previamente tratados con radiación o cirugía que son asintomáticos y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes comienzan el tratamiento del estudio son elegibles; la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o la biopsia cerebral están permitidas si se completan al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio; no se requieren escáneres cerebrales de referencia para confirmar la elegibilidad)
• El sujeto tiene resultados de prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) en la selección >= 1,3 x el ULN del laboratorio
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes tales como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del Factor xabans (Xa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  • Hematemesis clínicamente significativa o sangrado gastrointestinal
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar.
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo los principales vasos sanguíneos.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares incluyendo

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida > 140 mmHg o diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo (la PA debe controlarse en la selección)

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes en el momento de la selección

      • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa gastrointestinal (GI)
      • Enfermedad de úlcera péptica activa
      • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Historia de fístula abdominal
      • Perforación gastrointestinal
      • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
      • Absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.
    • Cirugía GI (particularmente cuando se asocia con cicatrización tardía o incompleta) dentro de los 28 días; Nota: la curación completa después de la cirugía abdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si la cirugía ocurrió hace más de 28 días.
  • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o evidencia concurrente de tumor intraluminal que afecta la tráquea y el esófago

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico
    • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
    • Historia del trasplante de órganos.
    • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea
    • Antecedentes de cirugía mayor dentro de las 4 semanas o procedimientos quirúrgicos menores dentro de la semana anterior a la aleatorización
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• El sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna, que requirió tratamiento sistémico.