Studie zur renalen Denervierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz (PRESERVE)

In den letzten Jahrzehnten konnten klinische Studien zu Herzinsuffizienz den natürlichen Verlauf kardiorenaler Beeinträchtigungen nicht ändern. Flüssigkeitsretention ist für den Großteil der Einweisungen wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz verantwortlich, und die Entfernung von Salz und Wasser mittels intravenöser (IV) Diuretika war die Haupttherapie bei dieser Bevölkerungsgruppe.1 Über 20 % der Krankenhauspatienten im Nationalen Register für akute dekompensierte Herzinsuffizienz (ADHERE) hatten Serumkreatininwerte von mehr als 2,0 mg/dl2, wobei die Mehrheit der Patienten mit Stauung einen deutlich erhöhten systolischen Blutdruck anstelle von Zuständen mit niedriger Leistung aufwiesen.1 Verabreichung von IV-Schleifendiuretika bewirken darüber hinaus eine Erschöpfung des intravaskulären Volumens und eine Verringerung der glomerulären Filtrationsraten3 sowie eine Erhöhung der neurohormonellen Aktivierung.4 Dies gilt unabhängig davon, ob die LVEF beeinträchtigt ist oder erhalten bleibt.5 Trotz der Linderung der Symptome haben akute Arzneimittelverabreichungen (z. B. Adenosinrezeptorantagonisten oder natriuretische Peptidanaloga) über einen kurzen Zeitraum die langfristigen kardiorenalen Ergebnisse in großen klinischen Studien jedoch nicht verändert.

Die jüngste Erkennung verschiedener Phänotypen des kardiorenalen Syndroms hat zu einer besseren Charakterisierung von Patientenpopulationen geführt, um spezifische Behandlungsansätze oder Interventionen zu bewerten.6 Mittlerweile wird zunehmend erkannt, dass Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz nicht nur auf eine ausreichende glomeruläre Funktion für die renale glomeruläre Filtration angewiesen sind, sondern auch auf eine ausreichende tubuläre Funktion für eine wirksame Natriumbehandlung, die möglicherweise von der glomerulären Filtration abhängig ist oder auch nicht.7 Trotz Optimierung der intrakardialen Füllungsdrücke 28. August 2013 Seite 10 von 58 Viele Patienten mit kardiorenaler Beeinträchtigung bleiben symptomatisch und klagen über Atemnot und Müdigkeit, die oft mit einem gleichzeitigen Anstieg der neurohormonellen Hochregulation einhergehen (z. B. natriuretische Peptide) und schlechte Ergebnisse.8 Da die Mehrheit der Patienten unter Bluthochdruck leidet, deutet dies darauf hin, dass die kongestive Herzinsuffizienz durch einen erhöhten sympathischen Antrieb ausgelöst wird.

Tiermodelle haben gezeigt, dass sowohl die Blutdruckkontrolle als auch die renale Tubulusfunktion/glomeruläre Filtration (als Funktion des renalen Blutflusses) direkt durch die Aktivität des sympathischen Nierennervs beeinflusst werden können9-12, der sich entwickelt hat, um bei Hypovolämie kardiovaskuläre Unterstützung zu bieten oder schwerer Herz-Kreislauf-Kollaps. Insbesondere HF-Tiermodelle mit denervierten Nieren haben eine Verbesserung des renalen Blutflusses und der Natriurese gezeigt (mit Wiederherstellung der Na+-K+-ATPase an der Henle-Schleife sowie epithelialer Natriumpumpen an den distalen Tubuli). Unser Verständnis darüber, wie ein dauerhaft aktivierter renaler sympathischer Ausfluss zu einer übertriebenen neurohormonellen Hochregulation und Chemorezeptorregulation beim Menschen führen kann, entwickelt sich jedoch noch weiter. Da eine erhöhte kardiorenale Beeinträchtigung zu Krankheitsprogression und Herzinsuffizienz führt, ist es denkbar, dass ein Ansatz zur selektiven Modulation des renalen sympathischen Abflusses die kardiorenale Beeinträchtigung sowie den Zielmechanismus verbessern kann, der zu einer symptomatischen Verbesserung bei Risikopatienten führt.

Indem wir die mechanistische Rolle des renalen sympathischen Abflusses bei Patienten mit eingeschränkter Natriumverarbeitung als Mitverursacher der Stauung bei Herzinsuffizienz ermitteln, können wir möglicherweise besser verstehen, warum Patienten mit Herzinsuffizienz Symptome entwickeln, Salz und Wasser zurückhalten und neurohormonelle Systeme aktivieren. Diese Studie wird Hypothesen generieren und als Grundlage für eine größere klinische Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz-bedingter Stauung dienen.

Das Data Safety and Monitoring Board (DSMB), ein unabhängiges Komitee, das vom Sponsor mit der Überwachung der Durchführung und Sicherheit dieser Studie beauftragt wurde, traf sich am 12. Mai 2014, um Informationen zu überprüfen, die aus einer anderen Studie zum Verfahren zur Denervierung von Nierenarterien verfügbar geworden waren derselbe Untersuchungskatheter wie die PRESERVE-Studie. Obwohl keine Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Probanden mit Denervierung der Nierenarterie bestanden, beschloss das DSMB, die PRESERVE-Studie abzubrechen.

Basierend auf einer Vereinbarung mit der FDA wurde das Protokoll geändert, um die Teilnahme der Probanden von 52 Wochen auf 13 Wochen zu reduzieren und nur begrenzte Sicherheitsinformationen zu sammeln.