Tablet-geführte vs. Freihand-Ventrikulostomie (Tab-Guide): Studienprotokoll zur Testgenauigkeit der Ventrikulostomie in einer randomisierten kontrollierten Studie (Tab-Guide)

Methoden Design Die Studie „Tablet-guided versus freehand ventriculostomy“ (TABGUIDE) wird als 2-armige, randomisierte, kontrollierte, monozentrische Studie durchgeführt, um eine Interventionsgruppe, die eine geführte Platzierung eines Ventrikelkatheters verwendet, mit einer Kontrollgruppe zu vergleichen, die Standard (Freihand-Ventrikulostomie) erhält ) Ventrikulostomie mit verblindeter Endpunktbeurteilung (Position der Katheterspitze).

Setting Die vorliegende Studie steht im Einklang mit der Deklaration von Helsinki. Das Protokoll dieser Studie wurde von der Ethikkommission für Humanforschung (CER) der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, Schweiz, genehmigt (Referenznummer: CER 13-175). Zum geplanten Studienstart am 01. März 2014 wird das Studienzentrum mit der Randomisierung beginnen.

Randomisierung Die Randomisierung beginnt so bald wie möglich, nachdem die Zustimmung zur Studie eingeholt wurde. Jeder Patient, der die Einschlusskriterien erfüllt und nicht gegen die Ausschlusskriterien verstößt, kann an der TABGUIDE-Studie teilnehmen und entweder einer geführten oder einer freihändigen Ventrikulostomie randomisiert werden, wodurch die zwei unterschiedlichen Gruppen „geführt“ oder „freihändig“ definiert werden. Die Online-Randomisierung wird durch den behandelnden Arzt im Studienzentrum mit permutierten Blöcken durchgeführt, um eine gleiche Anzahl von Patienten in beiden Studienarmen sicherzustellen.

Eingriffe - Operationstechnik

Die Studie wird in der neurochirurgischen Abteilung eines schweizerischen Universitätsspitals mit nur einem Zentrum bei erwachsenen Patienten mit Indikation für eine Ventrikeldrainage (wie Hydrozephalus, Schlitzventrikel, Pseudotumor cerebri) durchgeführt. Die Datenverwaltung und -überwachung erfolgt durch das Genfer Studienzentrum und die statistische Analyse durch einen der Autoren (NS).

Zur Führung wird ein einfach zu handhabendes Instrument verwendet, das von einer Mini-I-Pad (Mini-Tablet)-Anwendungssoftware (Apple Inc.) unterstützt wird, um in jedem Fall eine präzise Platzierung von Ventrikelkathetern zu erreichen. Der Katheter kann für eine externe Drainage oder einen internen (ventrikuloperitonealen, VP) Shunt platziert werden.

Bei Patienten der geführten Gruppe erfolgt die Katheterplatzierung im Operationssaal während der Narkose unter routinemäßigen sterilen Bedingungen und Antibiotikaprophylaxe. Die telefonunterstützte Technik, die zum geführten Platzieren eines Ventrikelkatheters durch ein Bohrloch verwendet wird, wurde zuvor ausführlich beschrieben. Der einzige Unterschied besteht darin, dass anstelle eines Telefons ein benutzerfreundliches tragbares Mini-Tablet verwendet wird, das allen Neurochirurgen zur Verfügung steht. Kurz gesagt, der Patient wird in typischer steriler Weise für eine Ventrikulostomie positioniert und drapiert (falls erforderlich für die Shunt-Platzierung vergrößert). Unter Verwendung eines Standardperforators für Erwachsene (14 mm; AESCULAP, Deutschland) wird ein frontales Bohrloch hergestellt.

Das Führungsinstrument besteht aus einer Basis mit drei Stiften, um starr auf der Knochenoberfläche über dem Bohrloch platziert zu werden. Am Sockel ist eine halbkreisförmige Führungsstange montiert, in die eine Winkelskala eingraviert ist. Innerhalb der Führungsstange kann ein Tubus individuell in einer Ausrichtung in verschiedenen Winkeln mit einem Bereich von -600 bis 600 eingestellt werden. Verschiedene Schläuche sind mit Innendurchmessern von 2, 2,5 und 3 mm ausgelegt, um Katheter unterschiedlicher Größe zu führen. Bei der jeweiligen Winkeleinstellung wird das Rohr mit einer Befestigungsschraube an der Führungsstange fixiert. Die Basis ist an einer Seite geöffnet, um den Blick zu ermöglichen oder ein beliebiges Instrument in Richtung der unteren Öffnung des Rohrs einzuführen. Das Führungsinstrument wird parallel zur Mittellinie entlang der eingravierten linearen Markierungen auf der Basis des Instruments positioniert. Dadurch kann über den Tubus ein rechtwinkliger Einschub zur sagittalen Konvexität und ein individueller Einschubwinkel zur koronalen Tangente am Eintrittspunkt hergestellt werden.

Nach dem Öffnen der Dura wird der Katheter, sobald die geeignete Trajektorie gewählt wurde, gemäß dem vorberechneten Einführwinkel eingeführt. Nach taktiler Rückmeldung des Eintritts in den Ventrikel wird das Mandrin entfernt. Die Liquordrainage stellt sicher, dass der Ventrikelkatheter ausreichend platziert ist. Katheter, die als suboptimal platziert gelten, werden bei Bedarf neu positioniert. Wir verlassen uns auf Längenmarkierungen auf dem Ventrikelkatheter und fließen, wenn möglich, durch den distalen Katheter, um sicherzustellen, dass der Katheter nach der Fixierung auf der Haut nicht bewegt wurde und weiterhin eine Leitung für CSF bereitstellt. Der Rest der möglicherweise folgenden Shunt-Prozedur oder Verbindung zu einem Ommaya-Reservoir wurde mit Standardtechniken durchgeführt.

Die klassische Freihandtechnik verwendet anatomische Orientierungspunkte und der Katheter wird im Vorderhorn des Seitenventrikels durch ein Bohrloch unmittelbar vor der Koronalnaht in der Pupillenlinie (auf Höhe des Kocher-Punktes, einem Punkt auf der Oberfläche des Schädels) platziert 2,5 cm von der Mittellinie und 1 cm vor der Koronalnaht). Das Ziel ist das ipsilaterale Stirnhorn direkt vor dem Foramen Monroe, um den Plexus chorioideus zu vermeiden. Die rechte nichtdominante Seite wird bevorzugt. Der Katheter wird freihändig unter Verwendung externer Orientierungspunkte in der Koronarebene zum ipsilateralen medialen Augenwinkel und in der Sagittalebene durch den äußeren Gehörgang geführt. Ein postoperativer CT-Scan des Gehirns wird innerhalb von 24 Stunden als Teil der Standardversorgung zur postoperativen Kontrolle oder früher im Falle von postoperativen Liquor-Drainageproblemen durchgeführt.

Mini-Tablet-Anwendung Regelmäßige DICOM-Anzeigesoftware (Digital Imaging), die üblicherweise in Kliniken verwendet wird, um radiologische Bildgebung zu bewerten, integriert einfache Messwerkzeuge (z. Abstands- oder Winkelmessungen). Diese Technik wird verwendet, um eine Trajektorie mit einem Eintrittspunkt an der frontalen paramedianen Konvexität zum Foramen Monroe in einem Koronalschnitt zu definieren. Anschließend kann der Winkel zwischen der Trajektorie und der jeweiligen Tangente am Eintrittspunkt an der Schädeloberfläche gemessen werden. Es wird eine verfügbare I-Phone-Softwareanwendung (Apple Inc., USA) verwendet, die anonymes Bildmaterial importiert. Dieses Bild sollte ein Koronarschnitt sein, wobei die Seitenventrikel auf Höhe der vorderen Kommissur dargestellt werden. Der nächste Schritt besteht darin, einen paramedianen Eintrittspunkt auf der Schädeloberfläche zu definieren, indem man mit dem Finger auf die entsprechende Stelle tippt. Dann werden die beiden Füße virtuell auf die Schädeloberfläche aufgesetzt. Eine rechteckige Bahnausrichtung des Rohres wird dann als gepunktete Linie dargestellt und kann ggf. verschoben werden. Die Winkelabweichung von einem rechtwinkligen Einschub wird dann von der Software als Wert ausgegeben. Zusätzlich kann der Finger auf das Ziel innerhalb des Ventrikels gelegt werden, und die Länge des Katheters wird als Entfernungswert angegeben. Alternativ kann der CT-Scan (in Höhe: Koronarschnitt mit Darstellung der Seitenventrikel in Höhe der vorderen Kommissur) fotografiert und für Winkelberechnungen herangezogen werden.

Einwilligungsverfahren Einwilligungsfähige Patienten werden selbst über die Studiendetails informiert und können einer Teilnahme zustimmen oder nicht. Verweigert der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter nach Einschluss durch einen Konsiliararzt die Einwilligung, ist eine weitere Studienteilnahme des Patienten nicht mehr möglich. In diesem Fall wird jedoch der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter gebeten, der Auswertung bereits erhobener Daten zuzustimmen. Die ausführliche Aufklärung der Studie gegenüber dem Patienten, gesetzlichen Vertreter hat in Abhängigkeit von den medizinischen Vorkenntnissen der jeweiligen Person und ihrem Bildungsstand mit angemessenen Erklärungen und Worten zu erfolgen. Bei den Erläuterungen wird die jeweilige Person regelmäßig gefragt, ob sie die übermittelten Informationen versteht und ob Fragen aufgetreten sind. Zusätzlich zu diesen mündlichen Erläuterungen erhält der Patient/gesetzliche Vertreter ein Merkblatt mit den Studiendetails. Nach Lektüre des Merkblattes wird der jeweiligen Person für die Entscheidung über die Studienteilnahme so viel Zeit eingeräumt, wie sie verlangt.

Diese Studie bewertet das Ergebnis einer Intervention, die häufig in einer Notfallsituation durchgeführt wird. Da etwa die Hälfte der Patienten bei der Aufnahme nicht in der Lage sein wird, eine informierte Einwilligung zu geben, wird das Verfahren der informierten Einwilligung für diese Studie in einem sogenannten Notfallverfahren verzögert. Wenn weder der Patient in der Lage ist, eine Einwilligungserklärung abzugeben, noch ein Familienvertreter (Einverständniserklärung) rechtzeitig verfügbar ist, kann ein unabhängiger Neurochirurg, der nicht an der Behandlung des Patienten oder an der Studie beteiligt ist, um die Genehmigung der Studie gebeten werden. Diese Option wurde in das Einwilligungsverfahren eingeführt, da Daten zur Smartphone-gesteuerten Ventrikulostomie einen potenziell vorteilhaften Effekt der Maßnahme für den Patienten nahelegen – allerdings durchgeführt in einer kleinen Gruppe von 35 Patienten. Daher darf sie Patienten, die nicht in der Lage sind, sich für oder gegen eine Teilnahme an der Studie zu entscheiden, und die keinen gesetzlichen Vertreter haben, nicht kategorisch vorenthalten werden. Sobald ein gesetzlicher Vertreter / Familienvertreter zur Verfügung steht und/oder der Patient wieder in die Studie einwilligungsfähig ist, muss er um eine informierte Einwilligung gebeten werden.

Stichprobenumfangsanalyse Schätzungen der Stichprobenumfangsanalyse (Treffer- und Fehlerquoten) basierten auf den Ergebnissen von Beobachtungsstudien. In einer kürzlich durchgeführten Single-Center-Studie unserer Gruppe zur Genauigkeit der Platzierung von Ventrikelkathetern unter Verwendung anatomischer Orientierungspunkte im Vergleich zu Neuronavigation oder CT-Laserführung wurden die Ventrikel bei 69,2 % der Kathetereinführungen (31 % Misserfolgsrate) unter Verwendung anatomischer Orientierungspunkte (nicht assistiert) getroffen ), im Vergleich zu 82,3 % bei der Verwendung von Führung (Neuronavigation oder CT-Führung, p = 0,043) (eingereichte Daten). Die nicht unterstützten Platzierungen wurden mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit extraventrikulär platziert als die mit Anleitung (OR 3,73, 95 %, Konfidenzintervall (KI) 1,24, 11,19, p = 0,019). Angesichts von Daten aus anderen retrospektiven Studien zu Ventrikelkathetern (im Zusammenhang mit ventrikulär-peritonealen Shunts) werden ähnliche Raten von 25-45%4-7 für Fehlstellungen beschrieben.

Um eine Abnahme der Inzidenz von Fehlstellungen von 35 % auf 20 zu erkennen, werden 151 Patienten in jedem der beiden Studienarme benötigt, um eine Power von 80 % zu erreichen, wobei ein Alpha-Fehler von 5 % verwendet wird. Die endgültig geplante Studiengröße soll 302 Patienten einschließen und randomisieren.

Datenverwaltung Die im Studienprotokoll angegebenen Daten werden in der digitalen Patientenakte dokumentiert. Weitere klinische Daten stehen in der elektronischen Patientenakte zur Verfügung. Für das ordnungsgemäße Ausfüllen des Formulars ist der untersuchende Arzt verantwortlich. Die Autoren (AS, NS) sind verantwortlich für die Datenbankentwicklung, Datenerfassung, Datenspeicherung und Validierung. Die Datenvalidierung umfasst die Kontrolle der Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der im elektronischen Dossier dokumentierten Daten durch ein Abfragesystem zwischen Datenverwaltung und untersuchendem Arzt.

Unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) Der Begriff „Nebenwirkung“ (AE) beschreibt jedes Anzeichen, Symptom, Syndrom oder jede Krankheit, die 1. bei einem Studienteilnehmer nach Zustimmung zur Studie neu auftritt und 2. von besonderer Bedeutung ist Interesse für die Beurteilung der Erkrankung oder die Sicherheit des Therapiekonzepts. Jedes UE wird in der elektronischen Akte des Patienten dokumentiert.

Definition von unerwünschten Ereignissen (AE):

1. - Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens des Patienten,
2. - Körperliche Verletzungen, einschließlich Stürze,
3. - andere Infektion als Wundinfektion, Sepsis oder SIRS,
4. - intrakranielle Blutungen in der Nähe des Ventrikelkatheters,
5. - Wundinfektion oder Dehiszenz an der Austrittsstelle des Ventrikelkatheters,

7 – Neu aufgetretenes neurologisches Defizit, 8 – Arterielle oder venöse Thrombose, 9 – Alle verdächtigen Befunde, die in Zusammenhang mit der Studie stehen könnten.

Definition von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE):

10 – Tödliche Ereignisse/Tod, 11 – Jeglicher lebensbedrohlicher Zustand, 12 – Behinderungen oder handlungsunfähig machende Ereignisse, 13 – Ereignisse, die eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts erfordern, 14 – Erforderliche Intervention, um eine dauerhafte Beeinträchtigung zu verhindern.

Zusammenhang (als Ursache oder Folge) zu anderen UE/SUE:

0 - Nein, 1 - Möglich (kurz beschreiben), 2 - Ja (kurz beschreiben).

Einschätzung des Prüfarztes zur Schwere des Problems für die Studie oder das Studiengerät (nur ausfüllen, wenn AE/SAE mit der Studie in Zusammenhang stehen oder stehen könnten) 1 – Leicht, 2 – Schwer, 3 – Lebensbedrohlich.

Empfehlung des Prüfers zur Änderung des Protokolls, Einverständniserklärung oder Zustimmungsformular 0 – Nein, 1 – Ja (kurze Beschreibung).

Ergebnis von UE oder SAE (bis zur Entlassung)

1 – Vollständige Genesung, 2 – Dauerhaftes Defizit, 3 – Noch nicht vollständig erholt, 4 – Nicht bekannt.

Berichterstattung und statistische Analyse Die Berichterstattung zu dieser Studie entspricht den Berichterstattungsrichtlinien, die in der CONSORT-Erklärung von 2010 beschrieben sind. Die statistische Analyse erfolgt nach Intention-to-treat. Das Auftreten des primären Endpunkts, Anzahl und Häufigkeit korrekter Ventrikulostomien, wird zwischen den beiden Randomisierungsgruppen verglichen. Die sekundären Ergebnisanalysen werden die oben beschriebenen Variablen zwischen Randomisierungsgruppen vergleichen. Subgruppenanalysen werden durchgeführt, um zu evaluieren, ob andere Parameter wie Alter, Ventrikelgröße, Diagnose oder Erfahrung des Operateurs die Ergebnisse beeinflussen können. Die Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung oder als Median mit 25/75-Perzentilen dargestellt. Stata Version 11.2 (College Station, Texas) wird für alle Analysen verwendet.

Zwischenanalysen Diese Studie folgt einem sequenziellen Gruppendesign mit 2 Endpunkten (Zwischen- und Endanalyse). Die Studie wird beendet, wenn die Wirksamkeitsregeln erfüllt sind. Die am ersten Stopppunkt bewerteten Endpunkte basieren auf primären Ergebnissen und unerwünschten Ereignissen. Die erste wird die Zwischenanalyse sein, die nach der Aufnahme von 50 Patienten in jedem Arm (insgesamt 100) durchgeführt wird, was ungefähr 1/3 der Studienzunahme entspricht. Für den Endpunkt der Wirksamkeit wird ein p-Wert von 0,001 bei der Zwischenanalyse und 0,05 bei der Endanalyse verwendet.