Kombinationstherapie von F8IL10 und Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien

1. Patienten im Alter von ≥ 18 und < 75 Jahren.
2. Diagnose von RA nach ACR-Kriterien (1987) mit einer Krankheitsdauer von mehr als 12 Monaten.
3. Aktive RA (DAS28 ≥ 3,2) für ≥ 4 Monate zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
4. Ambulant behandelt werden.
5. MTX mit 10-15 mg/w für einen Zeitraum von ≥ 8 Wochen vor der Behandlung.
6. Unzureichendes klinisches Ansprechen auf mindestens eine Anti-TNF-Therapie, die mindestens 4 Monate lang angewendet wurde.
7. Wenn Patienten ein orales Kortikosteroid erhalten, muss die Dosis mindestens 25 von 28 Tagen vor der Studienbehandlung stabil gewesen sein und die Dosis muss weniger als 10 mg/Tag (Prednisolon-Äquivalent) betragen.
8. Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Therapie müssen gemäß RCTC V.2.0 [1] wieder als „mild“ eingestuft werden.

9. Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,5 g/dl
   • Alkalische Phosphatase (AP), Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (34,2 µmol/l)
   • Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder 24-h-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
10. Dokumentierter negativer Test auf Human Immunodeficiency Virus, HBV und HCV. Bei Patienten mit serologischen Befunden, die eine frühere HBV-Exposition dokumentieren (d. h. Anti-HBs-Ak ohne vorherige Impfung und/oder Anti-HBc-Ak), ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich.
11. Potenziell fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen zu Beginn des Screening-Besuchs zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, die bis 3 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament fortgesetzt werden müssen.
12. Negativer Schwangerschaftstest im Serum (nur für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening.
13. Unterschriebene und datierte, von der Ethikkommission genehmigte Einwilligungserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

1. Vorhandensein aktiver Infektionen (z. einer Antibiotikatherapie) oder einer anderen schweren Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studienziele oder -durchführung beeinträchtigen würde.
2. Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden.
3. Aktive oder latente Tuberkulose (TB).
4. Chronisch aktive Hepatitis oder andere aktive Autoimmunerkrankungen als RA.
5. Vorgeschichte eines derzeit aktiven primären oder sekundären Immundefekts.
6. HIV infektion.
7. Akute oder chronisch-aktive Infektion mit HBV oder HCV, bestimmt durch Serologie oder HBV-DNA.
8. Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung beim Screening oder fortgeschrittener bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden.
9. Jede vorangegangene Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Cyclophosphamid oder Chlorambucil oder mit totaler lymphatischer Bestrahlung.
10. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
11. Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten.
12. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
13. Irreversible Herzrhythmusstörungen, die eine dauerhafte Medikation erfordern.
14. Klinisch signifikante (nach Ermessen des klinischen Prüfers) Anomalien in MUGA-, ECHO- oder EKG-Ausgangsanalysen.
15. Unkontrollierter Bluthochdruck.
16. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
17. Schwere diabetische Retinopathie.
18. Schweres Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Bekannte Allergie oder andere Unverträglichkeit gegenüber IL10, MTX, Folsäure oder anderen Arzneimitteln auf der Basis menschlicher Proteine/Peptide/Antikörper.
20. In-vivo-Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern zur biologischen Therapie (z. B. Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Tocilizumab, Certolizumab Pegol) weniger als 8 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation.
21. Behandlung mit Rituximab weniger als 4 Monate vor Verabreichung der Studienmedikation.
22. Behandlung mit Fusionsproteinen (z. Abatacept, Etanercept) weniger als 4 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation.
23. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der 6 Wochen vor der Studienbehandlung.
24. Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff/attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
25. Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Wirkstoffe, einschließlich Anakinra, innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
26. Neuropathie > Grad 1 oder Neuropathie oder andere schmerzhafte Zustände (nicht im Zusammenhang mit RA), die die Schmerzbewertung beeinträchtigen könnten.
27. Patienten, die langfristig mit Kortikosteroiden in einer Dosis von > 10 mg/Tag oder mit anderen Immunsuppressiva als MTX behandelt werden mussten. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
28. Vorgeschichte des Missbrauchs von Alkohol, Drogen oder chemischen Substanzen innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
29. Körpergewicht von >100 kg.
30. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte.