Combinatietherapie van F8IL10 en methotrexaat bij patiënten met reumatoïde artritis

Inclusiecriteria

1. Patiënten van ≥ 18 en < 75 jaar.
2. Diagnose van RA volgens ACR-criteria (1987) met een ziekteduur van meer dan 12 maanden.
3. Actieve RA (DAS28 ≥ 3,2) gedurende ≥ 4 maanden op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
4. Ambulante behandeling ontvangen.
5. MTX bij 10-15 mg/w gedurende een periode ≥ 8 weken voorafgaand aan de behandeling.
6. Ontoereikende klinische respons op ten minste één anti-TNF-therapie toegepast gedurende ten minste 4 maanden.
7. Als patiënten orale corticosteroïden krijgen, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende ten minste 25 van de 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en moet de dosis lager zijn dan 10 mg/dag (prednisolon-equivalent).
8. Alle acute toxische effecten van een eerdere therapie moeten zijn teruggekeerd naar de classificatie "mild" volgens RCTC V.2.0 [1] .

9. Voldoende hematologische, lever- en nierfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dl
   • Alkalische fosfatase (AP), alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van het normale bereik (ULN) en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (34,2 µmol/l)
   • Creatinine ≤ 1,5 ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min
10. Gedocumenteerde negatieve test voor humaan immunodeficiëntievirus, HBV en HCV. Voor patiënten met serologie die eerdere blootstelling aan HBV documenteren (d.w.z. anti-HBs Ab zonder voorgeschiedenis van vaccinatie en/of anti-HBc Ab), is negatief serum HBV DNA vereist.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten, die mogelijk vruchtbaar zijn, moeten aan het begin van het screeningsbezoek overeenkomen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, die moeten worden voortgezet tot 3 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Negatieve serumzwangerschapstest (alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) bij screening.
13. Ondertekend en gedateerd door de Ethische Commissie goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming dat aangeeft dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
14. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria

1. Aanwezigheid van actieve infecties (bijv. waarvoor antibiotische therapie nodig is) of een andere ernstige gelijktijdig optredende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onnodig risico zou geven of de doelstellingen of het verloop van het onderzoek zou verstoren.
2. Zwangerschap, borstvoeding of onwil om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken.
3. Actieve of latente tuberculose (tbc).
4. Chronische actieve hepatitis of andere actieve auto-immuunziekten dan RA.
5. Geschiedenis van momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie.
6. HIV-infectie.
7. Acute of chronisch actieve infectie met HBV of HCV, zoals vastgesteld door serologie of HBV-DNA.
8. Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte bij screening of gevorderde maligniteiten gediagnosticeerd binnen de voorgaande 5 jaar.
9. Elke eerdere behandeling met alkylerende middelen, zoals cyclofosfamide of chloorambucil of met totale lymfoïde bestraling.
10. Geschiedenis in het afgelopen jaar van acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, onstabiele of ernstige stabiele angina pectoris.
11. Behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten.
12. Hartinsufficiëntie (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
13. Onomkeerbare hartritmestoornissen die permanente medicatie vereisen.
14. Klinisch significante (naar goeddunken van de klinische onderzoeker) afwijkingen in baseline MUGA-, ECHO- of ECG-analyses.
15. Ongecontroleerde hypertensie.
16. Ischemische perifere vasculaire ziekte (graad IIb-IV).
17. Ernstige diabetische retinopathie.
18. Groot trauma inclusief operatie binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling.
19. Bekende voorgeschiedenis van allergie of andere intolerantie voor IL10, MTX, foliumzuur of andere geneesmiddelen op basis van menselijke eiwitten/peptiden/antilichamen.
20. In vivo blootstelling aan monoklonale antilichamen voor biologische therapie (bijv. adalimumab, infliximab, golimumab, tocilizumab, certolizumab pegol) minder dan 8 weken voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie.
21. Behandeling met rituximab minder dan 4 maanden voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.
22. Behandeling met fusie-eiwitten (bijv. abatacept, etanercept) minder dan 4 weken voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie.
23. Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen de 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
24. Immunisatie met een levend/verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan baseline.
25. Groeifactoren of immunomodulerende middelen, waaronder anakinra, binnen 7 dagen na toediening van de onderzoeksbehandeling.
26. Neuropathie > graad 1 of neuropathieën of andere pijnlijke aandoeningen (niet gerelateerd aan RA) die de pijnevaluatie kunnen verstoren.
27. Patiënten moesten langdurig worden behandeld met corticosteroïden in een dosis > 10 mg/dag of met andere immunosuppressiva dan MTX. Beperkt gebruik van corticosteroïden om acute overgevoeligheidsreacties te behandelen of te voorkomen wordt niet beschouwd als een uitsluitingscriterium.
28. Geschiedenis van alcohol-, drugs- of chemische middelenmisbruik binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
29. Lichaamsgewicht van >100 kg.
30. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de naleving van het onderzoeksprotocol in de weg kan staan.