NFIL3-induzierte pathologische Verstärkung der IgE-Klassenwechsel-Rekombination beim Hyper-IgE-Syndrom
Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) ist eine seltene und komplexe primäre Immunschwäche, die mehrere Systeme betrifft. Es ist gekennzeichnet durch erhöhtes Immunglobulin E (IgE), rezidivierende Haut- und Lungeninfektionen und ekzematoide Dermatitis. Somatische Manifestationen umfassen Skoliose, Gelenküberstreckbarkeit, gestörten Milchzahnverlust und faziale Dysmorphien.
Der Grund für den extrem hohen Serum-IgE-Spiegel bei Patienten mit HIES ist unbekannt. Signalwandler und Aktivatoren von Transkriptions-3(STAT3)-Genmutationen können eine Störung des STAT3/Januskinase(STAT3/JAK)-Signaltransduktionswegs verursachen und dann die B-Zellentwicklung beeinflussen.
Es wird berichtet, dass die Spiegel des extrazellulären Signalzytokins und die verlängerte Halbwertszeit von IgE nicht die Ursachen für dramatisch erhöhte IgE-Spiegel bei STAT3-HIES-Patienten sind. Nach unseren Vorarbeiten fanden wir heraus, dass der leichte Anstieg der IgE-sezernierenden Plasmazellen den enorm erhöhten IgE-Spiegel nicht erklären konnte und dass das Schlüsselklassenschalter-Rekombinationsenzym (AID) bei STAT3-HIES-Patienten hochreguliert war. Interessanterweise fanden wir heraus, dass die Deregulierung der Immunglobulin-Klassen-Switch-Rekombination (CSR) in IgE-sezernierenden Plasmazellen bei STAT3-HIES-Patienten eine Schlüsselrolle bei dramatisch erhöhten IgE-Spiegeln spielen könnte.
Nuklearer Faktor IL-3 reguliert (NFIL3) ist ein neu entdeckter Transkriptionsfaktor. Während der Differenzierung von STAT3-HIES-IgE-sezernierenden Plasmazellen wurde NFIL3 signifikant hochreguliert. Die CSR von IgE war sowohl bei Mäusen mit STAT3-Mangel als auch bei Mäusen mit NFIL3-Mangel herunterreguliert, jedoch fördert Interleukin-4 (IL-4), ein STAT3-unabhängiges Zytokin, die NFIL3-Expression durch Signalwandler und Aktivatoren der Transkription 6 (STAT6 ) abhängige Weise. Daher nehmen wir an, dass NFIL3 eine Schlüsselrolle bei dramatisch erhöhten IgE-Spiegeln bei STAT3-HIES-Patienten spielen könnte.
Ein tiefer Einblick in die pathogene Rolle von NFIL3 in humanem STAT3-HIES ist von großer Bedeutung für die Klärung der Pathogenese von HIES und die Nutzung wirksamer zielgerichteter Interventionen zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse. Außerdem kann es wertvolle Hinweise für die klinische Behandlung von IgE-assoziierten Erkrankungen wie Parasiteninfektionen und bösartigen Erkrankungen liefern.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- AD-HIES-Patienten der Gruppe 1 A. Patienten mit extrem hohen Serum-IgE-Spiegeln, IgE > 2000 IE/ml; B.Patientendiagnose bezog sich auf NIH und NIH-Score>15; C. Patienten müssen mit klinischen Manifestationen von AD-HIES bestätigt werden, nämlich: Hautabszesse, Lungenentzündungen, markantes Gesichtsaussehen, Zahnanomalien, minimale Traumafrakturen D. Patienten müssen mit STAT3-Genmutationen bestätigt werden;
- AR-HIES-Patienten der Gruppe 2 A. Patienten mit extrem hohen Serum-IgE-Spiegeln, IgE > 2000 IE/ml; B.Patientendiagnose bezog sich auf NIH und NIH-Score>15; C. Patienten müssen mit klinischen Manifestationen von AR-HIES bestätigt werden, nämlich: Pneumonien, Ekzeme, Hautabszesse, mukokutane Virusinfektionen, Malignität. D. Patienten müssen mit Dedicator of Cytokinese Protein 8 (DOCK8) oder Tyrosinkinase 2 (Tyk2) bestätigt werden. Genmutationen;
- Gruppe 3 Gesunde Kontrollgruppe A. Gesunde Kontrollgruppe im Alter von 1–25 Jahren zum Zeitpunkt der Registrierung.
Ausschlusskriterien für alle Gruppen:
- Alle Personen mit schwerwiegenden Erkrankungen, die eine Behandlung oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern;
- Alle Themen mit Schwangerschaft;
- Alle Personen, die eine Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte haben oder eine Behandlung mit Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten haben;
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Gen Mutation
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Zeiten der Lungenentzündung
Zeitfenster: 1 Jahr
|
1 Jahr
|
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Zeiten des Hautabszesses
Zeitfenster: 1 Jahr
|
1 Jahr
|
Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 81273314
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