NFIL3-индуцированное патологическое усиление рекомбинации переключения класса IgE при синдроме гипер-IgE

Синдром гипер-IgE (HIES) представляет собой редкий и сложный первичный иммунодефицит, поражающий несколько систем. Он характеризуется повышенным уровнем иммуноглобулина Е (IgE), рецидивирующими кожными и легочными инфекциями и экзематоидным дерматитом. Соматические проявления включают сколиоз, повышенную растяжимость суставов, нарушение выпадения молочных зубов и лицевой дисморфизм.

Причина крайне высокого уровня сывороточного IgE у больных ГИЭ неизвестна. Мутации гена преобразователей сигналов и активаторов транскрипции 3 (STAT3) могут вызывать нарушение пути передачи сигнала STAT3/янус-киназы (STAT3/JAK), а затем влиять на развитие В-клеток.

Сообщается, что уровни внеклеточного сигнального цитокина и длительный период полувыведения IgE не являются причинами резкого повышения уровня IgE у пациентов с STAT3-HIES. В соответствии с нашей предварительной работой мы обнаружили, что небольшое увеличение IgE-секретирующих плазматических клеток не может объяснить чрезвычайно повышенный уровень IgE и что фермент рекомбинации ключевого класса (AID) активировался у пациентов STAT3-HIES. Интересно, что мы обнаружили, что нарушение регуляции рекомбинации переключения класса иммуноглобулина (CSR) в плазматических клетках, секретирующих IgE, у пациентов с STAT3-HIES может играть ключевую роль в резком повышении уровня IgE.

Регулируемый ядерный фактор IL-3 (NFIL3) является недавно открытым фактором транскрипции. Во время дифференцировки STAT3-HIES IgE-секретирующих плазматических клеток уровень NFIL3 значительно повышался. CSR IgE был снижен у мышей с дефицитом STAT3, а также у мышей с дефицитом NFIL3, однако интерлейкин-4 (IL-4), STAT3-независимый цитокин, способствует экспрессии NFIL3 с помощью сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции 6 (STAT6). ) зависимый способ. Таким образом, мы предполагаем, что NFIL3 может играть ключевую роль в резком повышении уровня IgE у пациентов с STAT3-HIES.

Глубокое понимание патогенной роли NFIL3 в STAT3-HIES человека имеет большое значение для выяснения патогенеза HIES и использования эффективных целевых вмешательств для улучшения клинических результатов. Кроме того, он может дать ценную информацию для клинического лечения заболеваний, связанных с IgE, таких как паразитарные инфекции и злокачественные заболевания.