Indukowane przez NFIL3 patologiczne wzmocnienie rekombinacji zmiany klasy IgE w zespole hiper-IgE

Zespół hiper-IgE (HIES) jest rzadkim i złożonym pierwotnym niedoborem odporności, który wpływa na wiele układów. Charakteryzuje się podwyższonym poziomem immunoglobuliny E (IgE), nawracającymi infekcjami skóry i płuc oraz wypryskowym zapaleniem skóry. Objawy somatyczne obejmują skoliozę, nadmierną rozciągliwość stawów, upośledzone wypadanie zębów mlecznych i dysmorfię twarzy.

Przyczyna skrajnie wysokiego poziomu IgE w surowicy u pacjentów z HIES jest nieznana. Przetworniki sygnału i aktywatory mutacji genu transkrypcji 3 (STAT3) mogą powodować zaburzenie szlaku transdukcji sygnału kinazy STAT3/Janus (STAT3/JAK), a następnie wpływać na rozwój limfocytów B.

Doniesiono, że poziomy pozakomórkowej cytokiny sygnałowej i przedłużony okres półtrwania IgE nie są przyczynami dramatycznie zwiększonych poziomów IgE u pacjentów STAT3-HIES. Zgodnie z naszą wstępną pracą stwierdziliśmy, że niewielki wzrost komórek plazmatycznych wydzielających IgE nie mógł wyjaśnić ogromnie podwyższonego poziomu IgE i że kluczowy enzym rekombinacyjny zmiany klasy (AID) był regulowany w górę u pacjentów STAT3-HIES. Co intrygujące, odkryliśmy, że deregulacja rekombinacji przełączania klas immunoglobulin (CSR) w komórkach plazmatycznych wydzielających IgE u pacjentów STAT3-HIES może odgrywać kluczową rolę w dramatycznie podwyższonym poziomie IgE.

Regulowany czynnik jądrowy IL-3 (NFIL3) to nowo odkryty czynnik transkrypcyjny. Podczas różnicowania komórek plazmatycznych wydzielających IgE STAT3-HIES, poziom NFIL3 był znacząco podwyższony. CSR IgE był regulowany w dół u myszy z niedoborem STAT3, jak również myszy z niedoborem NFIL3, jednak interleukina-4 (IL-4), cytokina niezależna od STAT3, promuje ekspresję NFIL3 przez przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji 6 (STAT6 ) sposób zależny. Dlatego stawiamy hipotezę, że NFIL3 może odgrywać kluczową rolę w dramatycznie podwyższonych poziomach IgE u pacjentów STAT3-HIES.

Dogłębny wgląd w patogenną rolę NFIL3 w ludzkim STAT3-HIES ma ogromne znaczenie w wyjaśnieniu patogenezy HIES i wykorzystaniu skutecznych interwencji ukierunkowanych w celu poprawy wyników klinicznych. Może również dostarczyć cennych wskazówek dotyczących klinicznego leczenia chorób IgE-zależnych, takich jak infekcje pasożytnicze i choroby nowotworowe.