Regorafenib bei der Reduzierung von Rezidiven bei Patienten mit nicht-metastasiertem Rektumkarzinom, die eine Behandlung mit kurativer Absicht abgeschlossen haben

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Rektums, das im klinischen Stadium T3, T4 oder knotenpositiv war (definiert als >= N1 gemäß American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7. Ausgabe), das mit der folgenden Behandlung mit kurativer Absicht behandelt wurde:

  • Heilende chirurgische Resektion
  • Prä- oder postoperative Radiochemotherapie; und mindestens 3 Monate adjuvante systemische Chemotherapie (entspricht 6 Zyklen Leucovorin-Calcium, Fluorouracil und Oxaliplatin [FOLFOX] oder Fluorouracil-Infusion [5FU])
• Kein Hinweis auf Krebs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; dies sollte durch Bildgebung von Brust, Bauch und Becken mittels Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) bestimmt werden; Staging des Thorax mit Thoraxröntgen anstelle von CT und/oder MRT sollte für diesen Zweck nicht verwendet werden
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1 haben
• Zustimmung, dass sein/ihr archiviertes Tumorgewebe angefordert und analysiert werden darf; die Nichtverfügbarkeit oder unzureichende Probenmenge für die Analyse schließt den Patienten jedoch nicht aus
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3; Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig
• Hämoglobin (Hb) >= 9 g/dl; Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1500/mm^3; Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Grenzwert für alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN
• Lipase = < 1,5 x ULN
• Serum-Kreatinin = < 1,5-fache ULN
• International normalisiertes Verhältnis (INR) von Prothrombinzeit (PT; PT-INR) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5: Patienten, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern dies nicht zuvor der Fall ist Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter liegen in der Krankengeschichte vor; Es wird eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis erfolgt, wie vom lokalen Behandlungsstandard definiert
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden; Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung angemessener Verhütungsmethoden (z. B. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Patient ist bereit und in der Lage, orale Medikamente einzunehmen und geplante Besuche, den Behandlungsplan und studienbezogene Verfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Nachweis eines erneuten Auftretens von Rektumkarzinom vor Beginn der Studienbehandlung
• Jeder zuvor unbehandelte oder gleichzeitig auftretende Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von Rektumkrebs unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor; Probanden, die einen Krebs überlebt haben, der kurativ behandelt wurde und für mehr als 3 Jahre vor Beginn des Studienmedikaments keine Anzeichen einer Krankheit hatte, sind erlaubt; Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung).
• Anti-Krebs-Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie (Unterzeichnung der Einverständniserklärung) oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als verabreichten Wirkstoffen erholt haben 4 Wochen früher; Patienten, die wegen nicht krebsbedingter Erkrankungen mit Hormonen oder Bisphosphonaten behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt
• Unfähigkeit, die Studienbehandlung innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss der kurativ beabsichtigten Therapie des rektalen Adenokarzinoms zu beginnen
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation; kleinere Eingriffe wie diagnostische Laparoskopie, perkutane Biopsie und Parazentese innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Patienten, die sich von der chirurgischen Resektion eines Rektumkarzinoms, wie z. B. Wunddehiszenz, nicht heilende Wunde, Wundinfektion und Fisteln, nicht erholt haben
• Vorherige Anwendung von Regorafenib
• Gastrointestinale Erkrankungen, die die Resorption von Regorafenib erheblich beeinträchtigen können
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Jegliche Blutungen oder Blutungsereignisse >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung gehabt haben
• Patienten mit Phäochromozytom
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Andauernde Infektion > CTCAE-Grad 2
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (>= Grad 2 Dyspnoe CTCAE)
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation)
• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris (definiert als Angina pectoris-Symptome im Ruhezustand, neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Studienbehandlung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung), Herzrhythmusstörungen (die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern), aktive koronare Herzkrankheit oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung der Studienmedikamente

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden; jedoch ist eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR = < 1,5 ist erlaubt; Bei einigen Patienten, die Warfarin während einer Therapie mit Regorafenib einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet; Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden
  • Niedrig dosiertes Aspirin (= < 100 mg täglich)
  • Prophylaktische Dosen von Heparin
• Starke Cytochrom-P-Hemmer (Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 [CYP3A4]) (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut/Hypericum perforatum)
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können