Regorafenib en la reducción de la recurrencia en pacientes con cáncer de recto no metastásico que completaron un tratamiento con intención curativa

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de recto confirmado histológica o citológicamente que se estadificó clínicamente como T3, T4 o con ganglios positivos (definido como >= N1 según la 7.ª edición del American Joint Committee on Cancer [AJCC]) que se trató con el siguiente tratamiento con intención curativa:

  • Resección quirúrgica curativa
  • Quimiorradiación pre o postoperatoria; y al menos 3 meses de quimioterapia sistémica adyuvante (equivalente a 6 ciclos de leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino [FOLFOX] o fluorouracilo en infusión [5FU])
• No hay evidencia de cáncer dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; esto debe determinarse mediante imágenes del tórax, el abdomen y la pelvis mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN); la estadificación del tórax mediante radiografía de tórax en lugar de TC y/o RM no debe usarse para este propósito
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1
• Consentimiento para permitir que se soliciten y analicen sus tejidos tumorales de archivo; sin embargo, la no disponibilidad o cantidad inadecuada de muestras para análisis no excluirá al paciente
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3; no se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL; no se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm^3; no se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión
• Bilirrubina total =< 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 veces el ULN
• Índice internacional normalizado (INR) de tiempo de protrombina (PT; PT-INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5: los sujetos que reciben tratamiento profiláctico con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no existe evidencia de anormalidad subyacente en los parámetros de coagulación por historial médico; se realizará un control estricto de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo
• Los pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y, hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El paciente está dispuesto y es capaz de tomar medicamentos orales y cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de recurrencia del cáncer de recto antes del inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o en la histología del cáncer de recto, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado o el tumor de vejiga superficial; se permiten sujetos que sobreviven a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de comenzar con el fármaco del estudio; todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (firma del formulario de consentimiento) o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los pacientes en tratamiento hormonal o con bisfosfonatos para afecciones no relacionadas con el cáncer son elegibles
• Incapacidad para comenzar el tratamiento del estudio dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización de la terapia con intención curativa para el adenocarcinoma rectal
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio; procedimientos menores como laparoscopia diagnóstica, biopsia percutánea y paracentesis dentro de los 14 días anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Pacientes que no se han recuperado de la resección quirúrgica de cáncer de recto, como dehiscencia de herida, herida que no cicatriza, infección de herida y fístula.
• Uso previo de regorafenib
• Condiciones gastrointestinales que pueden afectar significativamente la absorción de regorafenib
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
• Haber tenido eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes con feocromocitoma
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa o crónica por hepatitis B o C que requiere tratamiento con terapia antiviral.
• Infección en curso > CTCAE grado 2
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= disnea grado 2 CTCAE)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II de la New York Heart Association), angina de pecho inestable (definida como síntomas anginosos en reposo, angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al tratamiento del estudio o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), arritmia cardíaca (que requiere un tratamiento antiarrítmico que no sea betabloqueantes o digoxina), enfermedad arterial coronaria activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación de los fármacos del estudio.

• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides; sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

  • Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR =< 1,5; se han notificado hemorragias poco frecuentes o elevaciones en el PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben tratamiento con regorafenib; por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para cambios en PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
  • Aspirina en dosis bajas (=< 100 mg al día)
  • Dosis profilácticas de heparina
• Están tomando inhibidores potentes del citocromo P (citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 [CYP3A4]) (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o CYP3A4 potente inductores (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan/Hypericum perforatum)
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el paciente no es un candidato adecuado para recibir el fármaco del estudio.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio