Regorafenib na redução da recorrência em pacientes com câncer retal não metastático que concluíram o tratamento com intenção curativa

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma do reto confirmado histologicamente ou citologicamente que foi clinicamente estadiado T3, T4 ou nódulo positivo (definido como >= N1 por American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7ª edição) que foi tratado com o seguinte tratamento com intenção curativa:

  • Ressecção cirúrgica curativa
  • quimiorradiação pré ou pós-operatória; e pelo menos 3 meses de quimioterapia sistêmica adjuvante (equivalente a 6 ciclos de leucovorina cálcica, fluorouracil e oxaliplatina [FOLFOX] ou fluorouracil infusional [5FU])
• Nenhuma evidência de câncer dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; isso deve ser determinado por imagens do tórax, abdome e pelve por tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (MRI); o estadiamento do tórax usando radiografia de tórax em vez de TC e/ou RM não deve ser usado para esse fim
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Consentimento em permitir que seus tecidos tumorais de arquivo sejam solicitados e analisados; entretanto, a indisponibilidade ou quantidade inadequada de amostras para análise não excluirá o paciente
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3; transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão não será permitida
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL; transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão não será permitida
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1500/mm^3; transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão não será permitida
• Bilirrubina total =< 1,5 x os limites superiores do normal (LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Limite de fosfatase alcalina = < 2,5 x LSN
• Lipase = < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 vezes o LSN
• Razão normalizada internacional (INR) de tempo de protrombina (PT; PT-INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5: indivíduos tratados profilaticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não existe evidência de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação por histórico médico; monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do medicamento do estudo; mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez
• Pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados (por exemplo, método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O paciente está disposto e é capaz de tomar medicamentos orais e cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os procedimentos relacionados ao estudo

Critério de exclusão:

• Evidência de recorrência de câncer retal antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer câncer previamente não tratado ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do câncer retal, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga; sujeitos sobreviventes de um câncer que foi tratado de forma curativa e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo são permitidos; todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo (ou seja, data de assinatura do formulário de consentimento informado)
• Terapia anticancerígena (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo (assinatura do formulário de consentimento) ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas antes; pacientes em tratamento hormonal ou bisfosfonato para condições não relacionadas ao câncer são elegíveis
• Incapacidade de iniciar o tratamento do estudo dentro de 12 semanas após a conclusão da terapia de intenção curativa para adenocarcinoma retal
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo; procedimentos menores, como laparoscopia diagnóstica, biópsia percutânea e paracentese dentro de 14 dias antes do início da medicação do estudo
• Pacientes que não se recuperaram da ressecção cirúrgica do câncer retal, como deiscência da ferida, ferida que não cicatriza, infecção da ferida e fístula
• Uso prévio de regorafenibe
• Condições gastrointestinais que podem afetar significativamente a absorção de regorafenibe
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento >= Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Tiveram eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Pacientes com feocromocitoma
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual crônica ou ativa por hepatite B ou C que requer tratamento com terapia antiviral
• Infecção contínua > CTCAE grau 2
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (>= dispnéia grau 2 CTCAE)
• Histórico de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea)
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association > classe II), angina de peito instável (definida como sintomas de angina em repouso, angina de início recente dentro de 3 meses antes do tratamento do estudo início ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo), arritmia cardíaca (que requer terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina), doença arterial coronariana ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação dos medicamentos do estudo

• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinóides; no entanto, a anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida:

  • Varfarina em dose baixa (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com PT-INR =< 1,5 é permitida; sangramento infrequente ou elevações no PT-INR foram relatados em alguns indivíduos tomando varfarina durante a terapia com regorafenibe; portanto, os indivíduos que tomam varfarina concomitante devem ser monitorados regularmente quanto a alterações no PT, PT-INR ou episódios de sangramento clínico
  • Aspirina em dose baixa (=< 100 mg por dia)
  • Doses profiláticas de heparina
• Está tomando inibidores fortes do citocromo P (citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 [CYP3A4]) (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou CYP3A4 forte indutores (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João/Hypericum perforatum)
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o paciente um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo