Regorafenib nella riduzione delle recidive nei pazienti con carcinoma del retto non metastatico che hanno completato il trattamento con intento curativo

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del retto confermato istologicamente o citologicamente con stadiazione clinica T3, T4 o linfonodo positivo (definito come >= N1 secondo l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7a edizione) che è stato trattato con il seguente trattamento con intento curativo:

  • Resezione chirurgica curativa
  • Chemioradioterapia pre o postoperatoria; e almeno 3 mesi di chemioterapia sistemica adiuvante (equivalente a 6 cicli di leucovorin calcio, fluorouracile e oxaliplatino [FOLFOX] o fluorouracile infusionale [5FU])
• Nessuna evidenza di cancro entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; questo dovrebbe essere determinato mediante imaging del torace, dell'addome e del bacino mediante tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica per immagini (MRI); la stadiazione del torace mediante radiografia del torace al posto della TC e/o della RM non dovrebbe essere utilizzata a questo scopo
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 1
• Consenso a consentire la richiesta e l'analisi dei propri tessuti tumorali d'archivio; tuttavia, la non disponibilità o la quantità inadeguata di campioni per l'analisi non escluderanno il paziente
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3; non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione
• Emoglobina (Hb) >= 9 g/dL; non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/mm^3; non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione
• Bilirubina totale = < 1,5 x i limiti superiori della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Limite di fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN
• Lipasi =< 1,5 x l'ULN
• Creatinina sierica = < 1,5 volte l'ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina (PT; PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5: i soggetti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non siano stati esiste evidenza di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione per anamnesi; verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio; le donne in post-menopausa (definite come assenza di mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi a un test di gravidanza
• - I pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (ad esempio, metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e, fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• - Il paziente è disposto e in grado di assumere farmaci per via orale e di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e le procedure relative allo studio

Criteri di esclusione:

• Evidenza di recidiva del cancro del retto prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nella sede primaria o nell'istologia dal cancro del retto, ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma a cellule basali trattato o del tumore superficiale della vescica; sono ammessi i soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima di iniziare il farmaco in studio; tutti i trattamenti antitumorali devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato)
• Terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione del tumore) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (firma del modulo di consenso) o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima; sono ammissibili i pazienti in trattamento ormonale o con bifosfonati per condizioni non correlate al cancro
• Impossibilità di iniziare il trattamento in studio entro 12 settimane dal completamento della terapia con intento curativo per l'adenocarcinoma del retto
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio; procedure minori come laparoscopia diagnostica, biopsia percutanea e paracentesi entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti che non si sono ripresi dalla resezione chirurgica del cancro del retto come deiscenza della ferita, ferita non cicatrizzante, infezione della ferita e fistola
• Uso precedente di regorafenib
• Condizioni gastrointestinali che possono influenzare significativamente l'assorbimento di regorafenib
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Hanno avuto eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Pazienti con feocromocitoma
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale
• Infezione in corso > Grado 2 CTCAE
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (>= dispnea di grado 2 CTCAE)
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea)
• Pazienti donne incinte o che allattano
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II), angina pectoris instabile (definita come sintomi anginosi a riposo, angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima del trattamento in studio o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio), aritmia cardiaca (che richiede una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o digossina), malattia coronarica attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione dei farmaci in studio

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi; tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

  • È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR =< 1,5; in alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR; pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento
  • Aspirina a basso dosaggio (=< 100 mg al giorno)
  • Dosi profilattiche di eparina
• Stanno assumendo forti inibitori del citocromo P (citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 [CYP3A4]) (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti CYP3A4 induttori (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni/Hypericum perforatum)
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, ritenga il paziente un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio