Biomarker für die Hurler-Krankheit (BioHurler) (BioHurler)

Hurler-Krankheit - MPS I- (Mukopolysaccharidose I) ist eine vererbte lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an alpha-L-Iduronidase verursacht wird, einem lysosomalen Enzym, das normalerweise für den Abbau bestimmter komplexer Kohlenhydrate, bekannt als Glykosaminoglykane (GAGs), benötigt wird. Wenn das Enzym nicht in ausreichender Menge vorhanden ist, ist der normale Abbau von GAGs unvollständig oder blockiert. Die Zelle kann die Kohlenhydratreste dann nicht mehr ausscheiden und sie reichern sich in den Lysosomen der Zelle an. Diese Akkumulation stört die normale Funktion der Zelle und führt zu den klinischen Manifestationen der Krankheit.

Die Inzidenz von MPS I wird auf etwa 1 von 100.000 Geburten geschätzt. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, betrifft Männer und Frauen gleichermaßen, und in den meisten Fällen sind beide Elternteile eines betroffenen Kindes asymptomatische Träger der Krankheit. Arten von MPS I. Kinder, bei denen MPS I diagnostiziert wurde, wurden in der Vergangenheit in eine von drei Kategorien eingeteilt, basierend auf der Schwere ihrer Symptome und der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit. Inzwischen ist jedoch deutlich geworden, dass es bei MPS I ein breites Schweregradspektrum mit vielen Überschneidungen zwischen den Kategorien gibt.

• Hurler-Syndrom: Die schwerste Form von MPS I ist durch fortschreitende Entwicklungsverzögerung und schwere fortschreitende körperliche Probleme gekennzeichnet. Der Tod tritt oft vor dem 10. Lebensjahr ein.

• Hurler-Scheie-Syndrom: Die intermediäre Form von MPS I ist durch normale oder nahezu normale Intelligenz, aber schwerere körperliche Symptome gekennzeichnet als diejenigen mit Scheie-Syndrom.

• Scheie-Syndrom: Die abgeschwächte Form von MPS I zeichnet sich durch normale Intelligenz, normalerweise normale Größe und mildere körperliche Probleme als Hurler-Scheie aus. Diese Personen haben möglicherweise eine normale Lebensdauer.

Patienten, die sich innerhalb des ersten Lebensjahres mit muskuloskelettalen Veränderungen vorstellen, einschließlich Kleinwuchs, Dysostosis multiplex, thorakal-lumbaler Kyphose, fortschreitender Vergröberung der Gesichtszüge, einschließlich großem Kopf mit vorgewölbten Stirnbeinen, eingedrücktem Nasenrücken mit breiter Nasenspitze und antevertierten Nasenlöchern, vollen Wangen und vergrößerte Lippen, Kardiomyopathie und Klappenanomalien, neurosensorischer Hörverlust, vergrößerte Mandeln und Adenoide und Nasensekret. Eine Entwicklungsverzögerung wird normalerweise zwischen dem 12. und 24. Lebensmonat beobachtet und betrifft hauptsächlich den Sprachbereich mit fortschreitender kognitiver und sensorischer Verschlechterung. Hydrozephalie kann nach dem zweiten Lebensjahr auftreten. Diffuse Hornhautkompromittierung, die zu Hornhauttrübung führt, wird ab einem Alter von drei Jahren nachweisbar. Andere Manifestationen umfassen Organomegalie, Hernien und Hirsutismus. MPS1-Syndrom wird durch Mutationen im IDUA-Gen (4p16.3) verursacht was zu einem vollständigen Mangel des Alpha-L-Iduronidase-Enzyms und einer lysosomalen Akkumulation von Dermatansulfat und Heparansulfat führt. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig, da die ersten klinischen Anzeichen nicht spezifisch sind, aber es ist sehr wichtig, eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von Heparan und Dermatansulfat im Urin durch 1,9-Dimethylmethylenblau (DMB)-Test und Glykosaminoglykan (GAG)-Elektrophorese sowie dem Nachweis eines enzymatischen Mangels in Leukozyten oder Fibroblasten. Gentests sind verfügbar. Differentialdiagnosen sind die mildere Form der Mukopolysaccharidose Typ 1, das MPS1-Scheie-Syndrom, obwohl diese Form mit einer Entwicklungsverzögerung bei nur geringer kognitiver Beeinträchtigung einhergeht.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut (Plasma) betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Plasma der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.

Obwohl die MPS1-Erkrankung eine panethnische Erkrankung ist, ist die Prävalenz dieser autosomal-rezessiven Erkrankung in Ländern mit einer höheren Blutsverwandtschaftshäufigkeit erhöht. Daher schätzen wir, dass jedes 400. Neugeborene in arabischen Ländern aufgrund eines hochgradigen Verdachts auf eine MPS1-Erkrankung für eine Aufnahme in Frage kommen könnte, während etwa jedes 2000. Neugeborene in einem nicht-arabischen Land in Frage kommen könnte.