Trajektorienänderungen der Koronarsinus-Elektrodenspitze und Ergebnis der kardialen Resynchronisationstherapie (TRAJECTORIES)

Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ist zu einer Standardbehandlung bei Patienten mit symptomatischer chronischer systolischer Herzinsuffizienz, eingeschränkter linksventrikulärer (LV) Funktion und breitem elektrokardiographischem ventrikulärem (QRS) Komplex geworden, aber etwa ein Drittel der Patienten spricht nicht auf die Behandlung an. Die derzeitige Fähigkeit, das langfristige Ansprechen auf CRT bei der Implantation vorherzusagen, ist gering. Die Untersuchungen konzentrierten sich hauptsächlich auf die frühzeitige Vorhersage der Umkehrung des LV-Remodelings mittels LV-Stimulation, die häufiger als biventrikuläre Stimulation verabreicht wird, kombiniert mit konventioneller rechtsventrikulärer (RV) Stimulation. Bereiche mit LV-Dyssynchronie wurden als geeignete Ziele für die Stimulation identifiziert, aber es gibt noch keine Methode, die akute intraoperative Auswirkungen der Stimulation auf die LV-Mechanik in Echtzeit bewerten kann. Dieses Problem ist bei der Untergruppe der CS-Implantate von quadripolaren Elektroden noch deutlicher geworden, die relevante Vorteile bieten, aber den Mangel an Methoden zur Auswahl der Stimulationskonfiguration unter den sicheren und wirksamen hervorheben.

Da die LV-Stimulation derzeit am Epikard durch eine Elektrode abgegeben wird, die in Äste des Koronarsinus (CS) eingeführt wird, kann die Schnittstelle zwischen dem Punkt der Stimulationsabgabe auf der LV-Oberfläche und der darunter liegenden LV-Wand und den gesamten Elektrodenbewegungen im Koronarsinus einen darunter liegenden Myokard beschreiben Mechanik. Mittels einer kürzlich veröffentlichten fluoroskopischen Methode kann die Trajektorie der in CS-Äste eingeführten Elektrodenspitze dreidimensional (3D) während des gesamten Herzzyklus rekonstruiert werden. Eine vorläufige klinische Pilotstudie (Heart Rhythm 2013;10:1360) zeigte, dass die biventrikuläre Stimulation akut Veränderungen in der Trajektoriengeometrie induzierte, die mit der echokardiographischen volumetrischen Reaktion auf die CRT bei der Nachsorge sechs Monate nach der Implantation korrelierten. Nur bei Respondern bestimmte die biventrikuläre Stimulation abrupt eine kreisförmigere Form. Solche Ergebnisse seien „hypothesengenerierend“ und sollen noch in größerem Umfang getestet werden.

Die Studie analysiert die Vorhersagekraft der Änderungen in den Trajektorienmetriken der Stimulationskathode, die zu Beginn der biventrikulären Stimulation auftreten, in Bezug auf beide:

1. die volumetrische Reaktion auf CRT, gemessen nach sechsmonatiger Nachsorge durch ein einzigartiges Kriterium;
2. das klinische Ansprechen auf CRT, beschrieben bei der sechsmonatigen Nachbeobachtung durch drei klinische Indizes.

Zweitens bewertet diese Studie, ob Trajektorienvariationen in der Lage wären, die Auswahl der endgültigen LV-Stimulationskonfiguration in der Untergruppe von Implantaten einer quadripolaren CS-Elektrode akut zu leiten.

Die zu analysierenden Bahngeometriemetriken sind:

• Flugbahnlänge;
• Bereich der Oberfläche, der von der Trajektorie im 3D-Raum umfasst wird;
• mittlere Krümmung der Flugbahn;
• die drei singulären Werte, die angeben, inwieweit die Trajektorie entlang jeder ihrer drei Hauptrichtungen (Eigenvektoren) verteilt ist;
• Verhältnis zwischen den beiden Hauptsingularwerten, das angibt, inwieweit die Trajektorie entlang nur einer (Haupt-)Richtung verteilt ist;
• Exzentrizität der Flugbahn;
• Abstand zwischen dem Schwerpunkt der Flugbahn.

Operativ:

• Patienten, bei denen ein CRT-Gerät (Herzschrittmacher oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator) gemäß den aktuellen Indikationen implantiert werden soll, werden bewertet;
• alle auf dem Markt erhältlichen CRT-Geräte können implantiert werden; die Wahl der CS-Elektrode, der Implantationstechnik und der Platzierung der Elektroden bleibt der Entscheidung des jeweiligen Untersuchers überlassen;
• während des Implantationsverfahrens werden die Geräte im Nur-Erfassungsmodus programmiert; bei Upgrades wird die bereits vorhandene Stimulationsprogrammierung bis zum Beginn der biventrikulären Stimulation unverändert beibehalten;
• kurze fluoroskopische Aufzeichnungen von Elektrodenbewegungen innerhalb der CS-Verzweigung werden in drei radiologischen Projektionen (posteroanterior, 30° rechts und links anterior schräg) aufgenommen, sowohl kurz vor als auch unmittelbar nach dem Beginn der biventrikulären Stimulation bei voreingestellten Einstellungen, die sind: niedrigere Frequenz bei 60- 70 Schläge pro Minute; atrioventrikuläre (AV) Verzögerung bei 120 ms und interventrikuläre (VV) Verzögerung bei 0 ms;
• in der Untergruppe von Implantaten einer quadripolaren Elektrode werden andere zwei fluoroskopische Aufzeichnungen akut während einer kurzen Schrittmacherperiode von jeder der zwei anderen Kathoden erfasst, die auf 20–35 mm und 40–50 mm von der Elektrodenspitze vordefiniert sind;
• 3D-Trajektorien werden für die Elektrodenspitze (den distalen Pol) und bei quadripolaren Elektrodenimplantaten auch für die beiden anderen Stimulationskathoden rekonstruiert, sowohl vor als auch akut beim Start der biventrikulären Stimulation;
• nach der Akquisition können die Stimulationseinstellungen jederzeit nach Wahl des Untersuchers optimiert und modifiziert werden;
• wenn eine quadripolare CS-Leitung verwendet wird, wird die Stimulationskonfiguration bei der Entladung vorzugsweise als diejenige gewählt, die mit der größten Änderung der Kathodenbahn zu einer kreisförmigeren Form beim biventrikulären Stimulationsstart verbunden ist;
• Die Überprüfung des CRT-Geräts ist bei der Nachsorge nach 6 Monaten geplant; andere Kontrollen bleiben dem Ermessen jedes Zentrums überlassen; ein Besuch wird 30-60 Tage nach der Entlassung empfohlen;
• Alle Zentren veranlassen die planmäßige Durchführung der beiden Index-Echokardiographie-Auswertungen durch einen erfahrenen Operateur, der hinsichtlich aller Trajektorienergebnisse verblindet sein muss, und gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography. Alle Untersuchungen werden auf externen Trägern (analog oder digital) aufgezeichnet und an das interne Echokardiographie Core-Lab übergeben, das unter den teilnehmenden Institutionen identifiziert wird. Der/die Bediener des Echo Core-Lab ist/sind nicht direkt an der Studie beteiligt und werden bis zum Ende der Studie nicht über alle Trajektorienergebnisse informiert;
• die fluoroskopischen Aufnahmen werden auf einer CD gespeichert und vom Engineering Core Lab unter Verwendung der zuvor veröffentlichten Methode offline analysiert.

Die folgenden Variablen werden zu Beginn erfasst

- Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht; Vorhandensein von Diabetes, Bluthochdruck, chronisch obstruktiver Bronchopneumopathie, früherem Schlaganfall, früherem Myokardinfarkt; mäßige bis schwere Herzklappenerkrankung; jede frühere myokardiale Revaskularisation; vorherige Herzoperation; chronisches Nierenversagen, definiert durch glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 Quadratmeter; aktueller Wert der eGFR (ml/min/1,73 Quadratmeter); aktuelle medizinische Behandlung mit Betablockern, Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Aldosteron-Antagonisten, Antiarrhythmika, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern.

Die folgenden Variablen werden sowohl bei der periimplantären als auch bei der Nachsorge nach sechs Monaten erhoben:

1. Klinisch: New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse (I bis IV); zurückgelegte Strecke beim Sechs-Minuten-Gehtest (Meter); Gesamter Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz während 6 Monaten vor und 6 Monaten nach CRT-Implantation (Anzahl der Tage).
2. Echokardiographisch: LV-Ejektionsfraktion (%); LV enddiastolische und endsystolische Volumina (ml); Vorhandensein und Grad einer Klappeninsuffizienz (von 1+ bis 4+) und Klappenstenose; Doppler-abgeleiteter Spitzendruck in der Pulmonalarterie (mmHg); gepulstes Doppler-Muster des Transmissionsflusses (drei Arten) und zugehöriges E/A-Verhältnis (abs), E-Wellendauer (ms), A-Wellendauer (ms), E+A-Wellen-Gesamtdauer (ms).
3. Elektrokardiographisch: Dauer von P-Welle, AV-Intervall und QRS-Komplex (msec); QRS-Achse (Grad); QRS-Morphologie (vier Typen: spontaner typischer oder atypischer Linksschenkelblock; durch RV-Schrittmacher induzierte Überleitungsverzögerung; unspezifische intraventrikuläre Verzögerung).
4. Gerätebezogen: endokavitäre Messungen der Funktion atrialer, RV- und CS-Elektroden (Stimulations- und Wahrnehmungsschwellenwerte, Impedanz); alle programmierten Wahrnehmungs- und Stimulationswerte; programmierte AV- und VV-Intervalle; prozentuale Gesamtzeit der LV-Stimulation; Belastung und Arten von supraventrikulären und ventrikulären Tachyarrhythmien.

Um die Stichprobengröße zu definieren, wird die statistische Power-Analyse mit einer Power von 80 % angewendet, wobei als Stichprobenverteilungen die Populationen in der Pilotstudie (p < 0,05) verwendet werden und eine Drop-out-Rate von 20 % berücksichtigt wird.

Die deskriptive Statistik dient der Darstellung und Zusammenfassung der in der Studie erhobenen Daten. Für diskrete Variablen sind Häufigkeitsverteilungen und Kreuztabellen darzustellen. Bei kontinuierlichen Variablen werden Mittelwerte, Standardabweichungen oder Mediane und 25°- und 75°-Perzentile und Bereiche zur Darstellung von Daten verwendet.

Berechnete Trajektorienparameter sind je nach Variablentyp mit der χ2-Methode, mit dem exakten Fisher-Test oder dem nichtparametrischen Mann-Whitney-U-Test auf Nichtnormalverteilung (p < 0,05) zu vergleichen. Unterschiede in Mittelwerten oder Anteilen sind zusammen mit ihren 95 %-Konfidenzintervallen zu berechnen.

Variationen der Trajektorienmetriken von vor bis nach dem Stimulationsstart werden berechnet und mit Variationen zwischen Bewertungen vor der Implantation und sechs Monate nach der Implantation sowohl bei echokardiographischen Messungen der linksventrikulären Remodellierung und Funktion als auch bei klinischen und elektrokardiographischen Variablen korreliert.

Studiendaten werden wie folgt verwaltet:

• Jeder Patient erhält einen Code, um die Anonymität zu gewährleisten, mit dem sowohl Daten auf Papier als auch bildgebende Aufzeichnungen (Fluoroskopie und Echokardiographie) identifiziert werden können. Die Aufzeichnungen werden digital unterstützt an die Core-Labs (Bioengineering und Echokardiographie) geliefert. Die Ergebnisse der Bildaufzeichnungsanalysen werden an den Hauptprüfarzt und den Lenkungsausschuss (zusammengesetzt aus dem Hauptprüfarzt, den Studienleitern und den Hauptprüfärzten der Standorte) gesendet. Die Originalaufnahmen werden in den Archiven jedes Zentrums aufbewahrt;
• Alle Patientendaten werden auf Papierformularen erfasst. Der Ermittler jedes Zentrums ist für die Datenerfassung und -aufbewahrung verantwortlich und garantiert die Zuverlässigkeit und Richtigkeit der Daten.
• die Daten jedes Zentrums sind Eigentum desselben Zentrums; jeder Prüfer hat freien Zugang zu seinen eigenen Daten und kann diese preisgeben, ohne sie jedoch mit der Studie TRAJECTORIES in Verbindung zu bringen. Allein der Lenkungsausschuss ist für den gesamten, entsprechend kodifizierten Datenbestand verantwortlich und kann frei darauf zugreifen. Jeder Prüfer darf ergänzende Teilstudien/Teilanalysen vorschlagen, die bereits gemäß Protokoll bereitgestellte Daten verwenden sollen. Vorschläge müssen dem Lenkungsausschuss vorgelegt und von ihm genehmigt werden;
• Die Studie beeinträchtigt keinen Aspekt der aktuellen guten klinischen Praxis und der gesetzlichen Anforderungen, und alle geltenden Regeln werden befolgt. Die Studie entspricht den Leitprinzipien der Deklaration von Helsinki, den geltenden Gesetzen und den Regeln des Institutional Ethics Committee. Das Protokoll wurde zuerst von der Ethikkommission des Gebiets Vasta Romagna genehmigt und dann anderen zuständigen Ethikkommissionen für alle teilnehmenden Zentren vorgelegt;
• unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Gerätewirkungen, die gemäß den aktuellen Standards definiert sind, werden von jedem Zentrum gemäß den geltenden Vorschriften behandelt und an die Aufsichtsbehörden und Hersteller gemeldet. Der Prüfarzt stellt sicher, dass unerwünschte Ereignisse gegebenenfalls seiner Ethikkommission und/oder Gesundheitsbehörden gemäß den nationalen Gesetzen gemeldet werden.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der Good Clinical Practice (GCP), der International Standards Organization (ISO) 14155 und den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Prüfärzte sind für die Durchführung der Studie in Übereinstimmung mit dem Studienplan, den unterzeichneten Vereinbarungen, den geltenden Gesetzen und Vorschriften verantwortlich , und alle Genehmigungsbedingungen, die von der überprüfenden Ethikkommission auferlegt werden.

Die informierte Zustimmung des Patienten ist obligatorisch und für alle Patienten erforderlich, bevor sie in die Studie aufgenommen werden. Das Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung entspricht der Deklaration von Helsinki und den geltenden nationalen Vorschriften und verwendet eine für den Patienten verständliche Sprache. Das Einwilligungsformular wird in Übereinstimmung mit den Regeln der Ethikkommission des Gebiets Vasta Romagna erstellt. Das Formular wird im doppelten Original unterzeichnet, und eines wird dem Patienten ausgehändigt, das zweite Original wird in der Patientenakte aufbewahrt. Die Einverständniserklärung umfasst die Verwendung personenbezogener Daten in anonymisierter Form und nur für wissenschaftliche Zwecke sowie die Akzeptanz der Durchleuchtung als Mittel zur klinischen Untersuchung. Patienten können ihre Entscheidung jederzeit ändern, und an ihrer Pflege und ihren klinischen Programmen ändert sich nichts.