Zmiany trajektorii końcówki elektrody do zatoki wieńcowej i wyniki terapii resynchronizującej serce (TRAJECTORIES)

Terapia resynchronizująca serca (CRT) stała się standardem leczenia pacjentów z objawową przewlekłą skurczową niewydolnością serca, upośledzoną czynnością lewej komory (LV) i szerokim zespołem elektrokardiograficznym (QRS), ale około jedna trzecia pacjentów nie odpowiada na leczenie. Obecna zdolność przewidywania długoterminowej odpowiedzi na CRT w momencie implantacji jest niewielka. Badania koncentrowały się głównie na wczesnym przewidywaniu odwrócenia przebudowy LV za pomocą stymulacji LV, która jest częściej stosowana jako stymulacja dwukomorowa w połączeniu z konwencjonalną stymulacją prawej komory (RV). Obszary dyssynchronii LV zostały zidentyfikowane jako odpowiednie cele do stymulacji, ale nadal nie ma metod oceny ostrego wpływu stymulacji na mechanikę LV w czasie rzeczywistym. Kwestia ta stała się jeszcze bardziej widoczna w podzbiorze implantów CS z elektrodami czterobiegunowymi, które oferują istotne korzyści, ale podkreślają brak metod wyboru konfiguracji stymulacji wśród bezpiecznych i skutecznych.

Ponieważ stymulacja LV jest obecnie dostarczana do nasierdzia przez elektrodę wprowadzoną do odgałęzień zatoki wieńcowej (CS), interfejs między punktem dostarczania stymulacji na powierzchni LV a leżącą pod nią ścianą LV oraz ogólne ruchy elektrody wewnątrz zatoki wieńcowej mogą opisywać niektóre leżące u podłoża mięśnie sercowe mechanika. Za pomocą niedawno opublikowanej metody opartej na fluoroskopii trajektoria końcówki elektrody umieszczonej w gałęziach CS może zostać zrekonstruowana w trzech wymiarach (3D) w całym cyklu pracy serca. Wstępne kliniczne badanie pilotażowe (Heart Rhythm 2013;10:1360) wykazało, że stymulacja dwukomorowa ostro indukowała zmiany w geometrii trajektorii, które były skorelowane z echokardiograficzną odpowiedzią objętościową na CRT podczas sześciomiesięcznej obserwacji po wszczepieniu implantu. Tylko u osób reagujących na reakcję dwukomorowe tempo nagle określiło bardziej okrągły kształt. Takie wyniki były „generujące hipotezy” i mają być jeszcze testowane na większą skalę.

W badaniu przeanalizowano moc predykcyjną zmian metryki trajektorii katody stymulacji, występujących na początku stymulacji dwukomorowej, w odniesieniu do obu:

1. odpowiedź wolumetryczna na CRT, mierzona podczas sześciomiesięcznej obserwacji za pomocą unikalnego kryterium;
2. odpowiedź kliniczna na CRT, opisana po sześciomiesięcznej obserwacji za pomocą trzech wskaźników klinicznych.

Po drugie, w tym badaniu ocenia się, czy zmiany trajektorii byłyby w stanie ostro ukierunkować wybór ostatecznej konfiguracji stymulacji LV w podgrupie implantów czterobiegunowej elektrody CS.

Metryki geometrii trajektorii do analizy to:

• długość trajektorii;
• obszar powierzchni objęty trajektorią w przestrzeni 3D;
• średnia krzywizna trajektorii;
• trzy wartości osobliwe wskazujące, w jakim stopniu trajektoria jest rozłożona wzdłuż każdego z jej trzech głównych kierunków (wektory własne);
• stosunek między dwiema głównymi wartościami osobliwymi, wskazujący, w jakim stopniu trajektoria jest rozłożona tylko w jednym (głównym) kierunku;
• ekscentryczność trajektorii;
• odległość między środkiem ciężkości trajektorii.

Operacyjnie:

• ocenie podlegają pacjenci poddawani implantacji urządzenia CRT (rozrusznika lub kardiowertera-defibrylatora) zgodnie z aktualnymi wskazaniami;
• wszystkie wprowadzone na rynek urządzenia CRT mogą być wszczepiane; wybór elektrody CS, techniki implantacji, umiejscowienia elektrod pozostawia się każdej decyzji badacza;
• podczas zabiegu implantacji urządzenia są programowane w trybie tylko sensownym; w przypadku aktualizacji istniejące wcześniej programowanie stymulacji pozostaje niezmienione do momentu rozpoczęcia stymulacji dwukomorowej;
• wykonuje się krótkie rejestracje fluoroskopowe ruchów elektrod wewnątrz rozgałęzień CS w trzech projekcjach radiologicznych (tylno-przednia, 30° w prawo i skośna przednia w lewo), zarówno tuż przed, jak i bezpośrednio po rozpoczęciu stymulacji dwukomorowej przy ustalonych ustawieniach, którymi są: częstość niższa przy 60- 70 uderzeń na minutę; opóźnienie przedsionkowo-komorowe (AV) przy 120 ms i opóźnienie międzykomorowe (VV) przy 0 ms;
• w podzbiorze implantów z elektrodą czterobiegunową, inne dwa zapisy fluoroskopowe są rejestrowane ostro podczas krótkiego okresu stymulacji z każdej z dwóch innych katod, które z góry określono jako znajdujące się w odległości 20-35 mm i 40-50 mm od końcówki elektrody;
• Trajektorie 3D są rekonstruowane dla końcówki elektrody (biegun dystalny), aw przypadku implantów elektrody czterobiegunowej również dla pozostałych dwóch katod stymulacyjnych, zarówno przed, jak i ostro w momencie rozpoczęcia stymulacji dwukomorowej;
• po akwizycji w dowolnym momencie ustawienia stymulacji można zoptymalizować i zmodyfikować według uznania badacza;
• jeśli używana jest czterobiegunowa elektroda CS, konfiguracja stymulacji przy wyładowaniu jest korzystnie wybierana jako związana z największą zmianą trajektorii katody w kierunku bardziej okrągłego kształtu na początku stymulacji dwukomorowej;
• Kontrola urządzenia CRT jest zaplanowana na 6-miesięczną obserwację; inne kontrole pozostawiono do uznania każdego ośrodka; wskazana wizyta po 30-60 dniach od wypisu;
• wszystkie ośrodki zapewniają wykonanie dwóch ocen echokardiograficznych wskaźnika zgodnie z harmonogramem przez doświadczonego operatora, który musi być zaślepiony co do wyników trajektorii, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego. Wszystkie badania są rejestrowane na nośniku zewnętrznym (analogowym lub cyfrowym) i przekazywane do wewnętrznego Laboratorium Echokardiografii Core-Lab, które jest identyfikowane wśród uczestniczących instytucji. Operatorzy Echo Core-Lab nie są bezpośrednio zaangażowani w badanie i nie są świadomi wszystkich wyników trajektorii aż do zakończenia badania;
• nagrania fluoroskopowe są przechowywane na płycie CD i analizowane w trybie off-line przez Engineering Core Lab, przy użyciu wcześniej opublikowanej metody.

Następujące zmienne są zbierane na początku badania

- wiek, płeć, wzrost i wagę; obecność cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, przewlekłej obturacyjnej bronchopneumopatii, przebytego udaru mózgu, przebytego zawału mięśnia sercowego; umiarkowana do ciężkiej zastawkowa wada serca; jakakolwiek wcześniejsza rewaskularyzacja mięśnia sercowego; przebyta operacja serca; przewlekła niewydolność nerek, definiowana przez wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 metr kwadratowy; aktualna wartość eGFR (ml/min/1,73 metr kwadratowy); aktualne leczenie beta-blokerami, diuretykami, inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, antagonistami aldosteronu, lekami przeciwarytmicznymi, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi.

Następujące zmienne są zbierane zarówno w okresie wokół implantu, jak i podczas sześciomiesięcznej obserwacji:

1. Kliniczna: klasa funkcjonalna New York Heart Association (NYHA) (I do IV); odległość przebyta podczas sześciominutowego testu marszu (metry); całkowity pobyt w szpitalu z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed i 6 miesięcy po wszczepieniu CRT (liczba dni).
2. Echokardiograficzne: frakcja wyrzutowa LV (%); objętości końcoworozkurczowe i końcowoskurczowe LV (ml); obecność i stopień jakiejkolwiek niedomykalności zastawki (od 1+ do 4+) oraz zwężenia zastawki; Dopplerowskie ciśnienie szczytowe w tętnicy płucnej (mmHg); pulsacyjny wzór dopplerowski przepływu transmisyjnego (trzy typy) i związany z nim stosunek E/A (abs), czas trwania fali E (ms), czas trwania fali A (ms), całkowity czas trwania fal E+A (ms).
3. Elektrokardiograficzny: czas trwania załamka P, odstępu przedsionkowo-komorowego i zespołów QRS (ms); Oś QRS (stopnie); Morfologia zespołu QRS (cztery rodzaje: spontaniczny typowy lub nietypowy blok lewej odnogi pęczka Hisa; opóźnienie przewodzenia wywołane stymulacją RV; niespecyficzne opóźnienie śródkomorowe).
4. Związane z urządzeniem: endokawitarne pomiary funkcjonowania elektrod przedsionkowych, RV i CS (progi tempa i czucia, impedancja); wszystkie zaprogramowane wartości wykrywania i stymulacji; zaprogramowane odstępy AV i VV; całkowity procent czasu stymulacji LV; obciążenia i rodzaje wszelkich tachyarytmii nadkomorowych i komorowych.

Aby określić wielkość próby, stosuje się statystyczną analizę mocy z poziomem mocy równym 80%, wykorzystując jako rozkłady próby populacje w badaniu pilotażowym (p<0,05) i biorąc pod uwagę współczynnik rezygnacji wynoszący 20%.

Statystyki opisowe służą prezentacji i podsumowaniu danych zebranych w badaniu. Dla zmiennych dyskretnych należy przedstawić rozkład częstości i zestawienia krzyżowe. W przypadku zmiennych ciągłych do reprezentacji danych używane są średnie, odchylenia standardowe lub mediana oraz percentyl 25° i 75° oraz zakresy.

W zależności od rodzaju zmiennej, obliczone parametry trajektorii należy porównać metodą χ2, z dokładnym testem Fishera lub nieparametrycznym testem U Manna-Whitneya dla rozkładu nienormalnego (p<0,05). Należy obliczyć różnice średnich lub proporcji wraz z ich 95% przedziałami ufności.

Różnice w metrykach trajektorii przed i po rozpoczęciu stymulacji są obliczane i korelowane z różnicami między ocenami przed implantacją i sześć miesięcy po implantacji, zarówno w echokardiograficznych pomiarach przebudowy i funkcji lewej komory, jak i zmiennych klinicznych i elektrokardiograficznych.

Dane badawcze są zarządzane w następujący sposób:

• każdemu pacjentowi nadawany jest kod gwarantujący anonimowość, służący identyfikacji zarówno danych papierowych, jak i zapisów obrazowych (fluoroskopowych i echokardiograficznych). Nagrania są dostarczane do Core-Labs (Bioinżynieria i Echokardiografia) na wsparciu cyfrowym. Wyniki analiz nagrań obrazowych przesyłane są do Głównego Badacza oraz do Komitetu Sterującego (składającego się z Głównego Badacza, Kierowników Badania i Głównych Badaczy Ośrodków). Oryginały nagrań znajdują się w archiwach poszczególnych ośrodków;
• wszystkie dane pacjenta gromadzone są na formularzach papierowych. Badacz każdego ośrodka jest odpowiedzialny za gromadzenie i przechowywanie danych oraz gwarancje wiarygodności i poprawności danych;
• dane każdego ośrodka są własnością tego samego ośrodka; każdy badacz ma swobodny dostęp do własnych danych i może je ujawniać, ale bez kojarzenia ich z TRAJEKTORIAMI badania. Komitet Sterujący samodzielnie odpowiada za całą, odpowiednio skodyfikowaną bazę danych i ma do niej swobodny dostęp. Każdy badacz będzie mógł zaproponować dodatkowe badania/analizy pomocnicze, które mają wykorzystywać dane już dostarczone zgodnie z protokołem. Propozycje muszą być przedłożone i zatwierdzone przez Komitet Sterujący;
• badanie nie koliduje z żadnym aspektem aktualnej dobrej praktyki klinicznej i wymogów prawnych, a wszystkie obowiązujące zasady będą przestrzegane. Badanie jest zgodne z przewodnimi zasadami Deklaracji Helsińskiej, obowiązującymi przepisami prawa i zasadami Instytucjonalnej Komisji Etycznej. Protokół został najpierw zatwierdzony przez Komisję ds. Etyki Regionu Vasta Romagna, a następnie przekazany innym właściwym Komisjom ds. Etyki we wszystkich uczestniczących ośrodkach;
• zdarzenia niepożądane i efekty uboczne urządzeń, określone zgodnie z obowiązującymi normami, będą rozpatrywane i zgłaszane agencjom regulacyjnym i producentom przez każde centrum zgodnie z obowiązującymi przepisami. Badacz upewnia się, że w stosownych przypadkach zdarzenia niepożądane są zgłaszane do swojej komisji etycznej i/lub do wszelkich władz ds. zdrowia zgodnie z przepisami krajowymi.

Niniejsze badanie jest prowadzone zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP), Międzynarodową Organizacją Normalizacyjną (ISO) 14155 oraz wytycznymi Deklaracji Helsińskiej. Badacze są odpowiedzialni za przeprowadzenie badania zgodnie z planem badania, podpisanymi umowami, obowiązującymi przepisami prawa i regulacjami , a także wszelkie warunki zatwierdzenia narzucone przez komisję etyczną dokonującą przeglądu.

Świadoma zgoda pacjenta jest obowiązkowa i wymagana od wszystkich pacjentów przed włączeniem ich do badania. Proces uzyskiwania świadomej zgody jest zgodny z Deklaracją Helsińską i obowiązującymi przepisami krajowymi oraz posługuje się językiem zrozumiałym dla pacjenta. Formularz świadomej zgody jest skonstruowany zgodnie z zasadami określonymi przez Komisję Etyki Regionu Vasta Romagna. Formularz podpisuje się w podwójnym oryginale, jeden jest przekazywany pacjentowi, drugi oryginał jest przechowywany w aktach pacjenta. Świadoma zgoda obejmuje wykorzystanie danych osobowych w formie anonimowej i wyłącznie do celów naukowych oraz akceptację fluoroskopii jako metody badania klinicznego. Pacjenci mogą w każdej chwili zmienić swoją decyzję i nic nie zmieni się w ich opiece i programach klinicznych.