Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung eines Peptid-Impfstoffs plus Ipilimumab bei Patienten mit Melanom (Mel62; 6PAC)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit Melanom im Stadium IIA (mit DecisionDx-Score der Klasse 2) bis IV in den unten definierten Kohorten. Diese Teilnehmer hatten möglicherweise ein primäres Melanom der Haut, der Aderhaut, der Schleimhaut oder ein unbekanntes primäres Melanom. Die Diagnose eines Melanoms muss durch eine zytologische oder histologische Untersuchung bestätigt werden. Die Einstufung des Hautmelanoms basiert auf dem überarbeiteten AJCC-Einstufungssystem. Die Teilnehmer müssen für eine Behandlung mit Ipilimumab auf der Grundlage des klinischen Urteils innerhalb der Standardbehandlung in Frage kommen.

  • Kohorte 1 (Fortgeschrittene Patienten): Inoperables Melanom im Stadium III oder IV mit klinischen oder röntgenologischen Anzeichen einer Erkrankung.
  • Kohorte 2 (neoadjuvante Therapie): Primäres Melanom mit klinisch sichtbaren Lymphknoten- oder Transit-/Satellitenläsionen mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung, Transitrezidiv oder metastasierendes Rezidiv, das einer vollständigen Resektion zugänglich ist, ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Kohorte 3 (adjuvante Therapie): Stadium IIA (mit Klasse 2 DecisionDx-Score), IIB-IV-Melanomresektion ohne Anzeichen einer Erkrankung.

• Die Teilnehmer müssen sich radiologischen Studien unterziehen, um eine radiologisch offensichtliche Krankheit zu definieren. Zu den erforderlichen Studien gehören:

  • Brust-CT-Scan,
  • Bauch- und Becken-CT-Scan und
  • Ein CT-Scan des Kopfes oder ein MRT-PET/CT-Fusionsscan kann Scans von Brust, Bauch und Becken ersetzen.
• Teilnehmer, bei denen ein Melanom für die Biopsie-Vorbehandlung und an Tag 22 verfügbar ist, müssen diesen Biopsien zustimmen. Melanomläsionen können sich in Knoten, Haut, Weichgewebe, Leber oder anderen Stellen befinden, die durch Kernnadelbiopsie oder Inzisions- oder Exzisionsbiopsie mit oder ohne Bildführung zugänglich sind.

• Teilnehmer, die Hirnmetastasen hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen:

  • Jede Hirnmetastase muss durch chirurgische Entfernung, stereotaktische Radiochirurgie oder durch Immuntherapie bis zur vollständigen Auflösung behandelt worden sein. Patienten mit Hirnläsionen, die durch Immuntherapie ohne Exzision oder Strahlenchirurgie behandelt wurden, werden eingeschlossen, vorausgesetzt, dass die Hirnmetastasen nach der systemischen Therapie vollständig abgeheilt sind und keine neurologischen Symptome vorliegen oder eine systemische Therapie zur Kontrolle der mit einer ZNS-Erkrankung verbundenen Symptome erforderlich ist.
  • Seit der letzten Behandlung gab es kein offensichtliches Wachstum von Hirnmetastasen. Wenn ein Patient nur durch Immuntherapie behandelt wurde, müssen die vorherigen Läsionen vollständig behoben werden.
  • Zum Zeitpunkt der Registrierung hat keine Hirnmetastase einen Durchmesser von > 2 cm
  • Die letzten chirurgischen Resektionen oder Gamma-Knife-Therapien für malignes Melanom müssen ≥ 1 Woche vor der Registrierung abgeschlossen worden sein.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Fähigkeit und Bereitschaft zur informierten Einwilligung
• Angemessene Laborfunktionstests Alter 18 Jahre oder älter bei Registrierung.
• Die Teilnehmer müssen mindestens zwei intakte (nicht sezierte) axilläre und/oder inguinale Lymphknotenbecken haben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung die folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten haben:

  • Chemotherapie
  • Interferon (z. B. Intron-A®)
  • Strahlentherapie (Stereotaktische Strahlentherapie, wie z. B. Gammamesser, kann ≥ 1 Woche vor der Registrierung verwendet werden)
  • Allergie-Desensibilisierungsinjektionen

  • Hohe Dosen von systemischen Kortikosteroiden, mit den folgenden Einschränkungen und Ausnahmen:

    • Tagesdosen von 10 mg Predison (oder Äquivalent) pro Tag, parenteral oder oral verabreicht, sind bei Patienten mit normaler Nebennieren- und Hypophysenfunktion nicht erlaubt.
    • Bei Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sind Steroidersatzdosen erlaubt.
    • Inhalative Steroide (z. B.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) sind in niedrigen Dosen (weniger als 500 mcg Fluticason pro Tag oder Äquivalent) erlaubt.
    • Topische und nasale Kortikosteroide sind akzeptabel.
  • Wachstumsfaktoren (zB. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
  • Interleukine (z. B. Proleukin®)
  • Alle Prüfmedikamente
  • Gezielte Therapien, die spezifisch für mutiertes BRAF oder für MEK sind
• HIV-Positivität oder Nachweis eines aktiven Hepatitis-C-Virus (Test muss innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt durchgeführt werden).
• Teilnehmer, die derzeit Nitrosoharnstoffe erhalten oder diese Therapie innerhalb der vorangegangenen 6 Wochen erhalten haben

• Teilnehmer, die derzeit eine Checkpoint-Molekülblockade-Therapie erhalten oder diese Therapie innerhalb der vorangegangenen 6 Wochen erhalten haben, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Teilnehmer, die einen PD-1-blockierenden Antikörper (z. B. Pembrolizumab oder Nivolumab) erhalten haben, können 3 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis dieses Antikörpers aufgenommen werden.

  • Teilnehmer, die zuvor mit einem CTLA-4-blockierenden Antikörper entweder als Monotherapie oder als Teil einer kombinierten CTLA-4/PD-1-Blockade behandelt wurden, sind nicht geeignet, wenn die CTLA-4-Therapie:

    1. wegen Toxizität vorzeitig abgesetzt wurde, oder
    2. führte nicht zu einer stabilen Erkrankung oder einem objektiven klinischen Ansprechen (nach RECIST- oder irRC-Kriterien), das 6 Monate oder länger andauerte.

Hinweis: Patienten können in Frage kommen, wenn sie nach einer Phase stabiler Erkrankung (6 Monate oder länger) oder einem objektiven klinischen Ansprechen (durch irRC oder RECIST) (6 Monate oder länger) eine Progression erfahren haben, die durch CTLA-4-Blockade oder Kombination CTLA- 4/PD-1-Blockade.

Hinweis: Ähnliche Richtlinien gelten für Tremelimumab oder andere CTLA-4-blockierende Antikörper.

• Teilnehmer mit bekannten oder vermuteten Allergien gegen einen Bestandteil des Impfstoffs.
• Die Teilnehmer wurden möglicherweise zuvor nicht mit einem der in diesem Protokoll enthaltenen synthetischen Peptide geimpft. Teilnehmer, die Impfungen erhalten haben, die andere Wirkstoffe als die in diesem Protokoll enthaltenen synthetischen Peptide enthalten und während oder nach der Verabreichung des Impfstoffs erneut aufgetreten sind, können sich 12 Wochen nach ihrer letzten Impfung anmelden.
• Schwangerschaft.
• Weibliche Teilnehmer dürfen nicht stillen
• Teilnehmer, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine medizinische Kontraindikation oder ein potenzielles Problem bei der Einhaltung der Anforderungen des Protokolls besteht.
• Teilnehmer, die gemäß der Klassifikation der New York Heart Association als Herzerkrankungen der Klasse III oder IV eingestuft wurden.

Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes, definiert als HGB-A1C > 7,5 %.

• Die Teilnehmer dürfen keine früheren Autoimmunerkrankungen gehabt haben, die eine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordern, oder Autoimmunerkrankungen mit viszeraler Beteiligung. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die diese Therapien erfordert, sind ebenfalls ausgeschlossen. Folgendes wird nicht ausgeschlossen:

  • Das Vorhandensein von Labornachweisen für eine Autoimmunerkrankung (z. positiver ANA-Titer) ohne Symptome
  • Klinischer Nachweis von Vitiligo
  • Andere Formen der depigmentierenden Krankheit
  • Leichte Arthritis, die NSAID-Medikamente erfordert
  • Eine Vorgeschichte von immunbedingten unerwünschten Ereignissen mit Immuntherapie, wenn sie vollständig abgeklungen sind.

• Teilnehmer mit einer anderen Krebsdiagnose, außer dass die folgenden Diagnosen zulässig sind:

  • Plattenepithelkarzinom der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Basalzellkrebs der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS)
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Jeder Krebs ohne Fernmetastasen, der erfolgreich behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Metastasierung für mehr als 2 Jahre
• Teilnehmer mit bekannter Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, die diese Mittel aktiv einnehmen, oder Teilnehmer mit kürzlichem (innerhalb eines Jahres) oder andauerndem illegalem IV-Drogenkonsum.
• Körpergewicht < 110 Pfund bei der Registrierung, aufgrund der Menge und Häufigkeit, mit der Blut entnommen wird.