Badanie fazy I/II oceniające szczepionkę peptydową plus ipilimumab u pacjentów z czerniakiem (Mel62; 6PAC)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy w stadium od IIA (z wynikiem decyzji Dx klasy 2) do czerniaka IV w kohortach określonych poniżej. Ci uczestnicy mogli mieć pierwotnego czerniaka skóry, błony naczyniowej oka, błony śluzowej lub nieznanego czerniaka pierwotnego. Rozpoznanie czerniaka musi być potwierdzone badaniem cytologicznym lub histologicznym. Stopień zaawansowania czerniaka skóry będzie oparty na zmienionym systemie stopniowania AJCC. Uczestnicy muszą kwalifikować się do leczenia ipilimumabem na podstawie oceny lekarza w ramach standardowej opieki.

  • Kohorta 1 (pacjenci w zaawansowanym stadium): nieoperacyjny czerniak w stadium III lub IV z klinicznymi lub radiograficznymi objawami choroby.
  • Kohorta 2 (leczenie neoadjuwantowe): czerniak pierwotny z widocznymi klinicznie węzłami chłonnymi lub zmianami tranzytowymi/satelitarnymi z zajęciem węzłów chłonnych lub bez, w fazie nawrotu tranzytowego lub nawrotu przerzutowego, który można całkowicie wyciąć bez objawów choroby
  • Kohorta 3 (leczenie adjuwantowe): Stopień IIA (z wynikiem decyzji Dx klasy 2), wycięcie czerniaka IIB-IV bez oznak choroby.

• Uczestnicy będą musieli przejść badania radiologiczne w celu określenia radiologicznie widocznej choroby. Wymagane studia to:

  • tomografia komputerowa klatki piersiowej,
  • TK jamy brzusznej i miednicy oraz
  • Tomografia komputerowa głowy lub skan fuzyjny MRI PET/CT mogą zastąpić skany klatki piersiowej, brzucha i miednicy.
• Uczestnicy, którzy mają czerniaka dostępnego do wstępnego leczenia biopsyjnego iw dniu 22, muszą wyrazić zgodę na wykonanie tych biopsji. Zmiany czerniaka mogą znajdować się w węzłach chłonnych, skórze, tkance miękkiej, wątrobie lub innych miejscach, do których można uzyskać dostęp za pomocą biopsji gruboigłowej lub biopsji nacinającej lub wycinającej, z kontrolą obrazową lub bez.

• Uczestnicy, którzy mieli przerzuty do mózgu, kwalifikują się, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

  • Każdy przerzut do mózgu musiał zostać wyleczony poprzez chirurgiczne usunięcie, radiochirurgię stereotaktyczną lub całkowity ustąpienie za pomocą immunoterapii. Pacjenci ze zmianami w mózgu leczonymi immunoterapią bez wycięcia lub radiochirurgii są włączeni, pod warunkiem, że przerzuty do mózgu całkowicie ustąpiły po leczeniu ogólnoustrojowym i nie występują objawy neurologiczne ani potrzeba leczenia ogólnoustrojowego w celu opanowania objawów związanych z chorobą OUN.
  • Od ostatniego leczenia nie zaobserwowano wyraźnego wzrostu jakichkolwiek przerzutów do mózgu. Jeśli pacjent był leczony wyłącznie immunoterapią, wcześniejsze zmiany muszą całkowicie ustąpić.
  • Żaden przerzut do mózgu nie ma średnicy > 2 cm w momencie rejestracji
  • Ostatnie resekcje chirurgiczne lub leczenie za pomocą noża gamma w przypadku czerniaka złośliwego muszą być zakończone ≥ 1 tydzień przed rejestracją.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody
• Odpowiednie testy laboratoryjne Wiek 18 lat lub starszy w momencie rejestracji.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej dwa nienaruszone (nierozcięte) zbiorniki węzłów chłonnych pachowych i/lub pachwinowych

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali następujące leki lub zabiegi w dowolnym momencie w ciągu 4 tygodni od rejestracji:

  • Chemoterapia
  • Interferon (np. Intron-A®)
  • Radioterapia (radioterapia stereotaktyczna, taka jak gamma knife, może być stosowana ≥ 1 tydzień przed rejestracją)
  • Zastrzyki odczulające alergię

  • Duże dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z następującymi zastrzeżeniami i wyjątkami:

    • Dawki dobowe 10 mg predisonu (lub jego odpowiednika) podawane pozajelitowo lub doustnie nie są dozwolone u pacjentów z prawidłową czynnością nadnerczy i przysadki mózgowej.
    • U pacjentów z niedoczynnością nadnerczy lub przysadki dozwolone są zastępcze dawki sterydów.
    • Sterydy wziewne (np.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) są dozwolone w małych dawkach (mniej niż 500 mcg flutikazonu dziennie lub równoważne).
    • Dopuszczalne są miejscowe i donosowe kortykosteroidy.
  • Czynniki wzrostu (np. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
  • Interleukiny (np. Proleukin®)
  • Wszelkie badane leki
  • Terapie celowane specyficzne dla zmutowanego BRAF lub dla MEK
• HIV dodatni lub dowód aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (badanie należy wykonać w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania).
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują nitrozomoczniki lub otrzymali tę terapię w ciągu ostatnich 6 tygodni

• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują terapię blokadą molekuł punktu kontrolnego lub otrzymali tę terapię w ciągu ostatnich 6 tygodni, z następującymi wyjątkami:

  • Uczestnicy, którzy otrzymali przeciwciało blokujące PD-1 (np. pembrolizumab lub niwolumab) mogą zostać włączeni do badania 3 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawki tego przeciwciała.

  • Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem blokującym CTLA-4 w monoterapii lub jako część złożonej blokady CTLA-4/PD-1, nie kwalifikują się, jeśli terapia CTLA-4:

    1. został przerwany przedwcześnie z powodu toksyczności lub
    2. nie wywołało stabilnej choroby ani obiektywnej odpowiedzi klinicznej (według kryteriów RECIST lub irRC) trwającej 6 miesięcy lub dłużej.

Uwaga: Pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli po okresie stabilnej choroby (6 miesięcy lub dłużej) wystąpiła u nich progresja lub obiektywna odpowiedź kliniczna (na podstawie irRC lub RECIST) (6 miesięcy lub więcej) wywołana blokadą CTLA-4 lub kombinacją CTLA- Blokada 4/PD-1.

Uwaga: Podobne wytyczne będą miały zastosowanie do tremelimumabu lub innych przeciwciał blokujących CTLA-4.

• Uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną alergią na jakikolwiek składnik szczepionki.
• Uczestnicy mogli nie być wcześniej szczepioni żadnym syntetycznym peptydem zawartym w tym protokole. Uczestnicy, którzy otrzymali szczepionki zawierające czynniki inne niż syntetyczne peptydy zawarte w tym protokole i mieli nawrót w trakcie lub po podaniu szczepionki, będą uprawnieni do zapisania się 12 tygodni po ostatnim szczepieniu.
• Ciąża.
• Uczestniczki nie mogą karmić piersią
• Uczestnicy, u których w opinii badacza występują przeciwwskazania medyczne lub potencjalny problem w spełnieniu wymagań protokołu.
• Uczestnicy sklasyfikowani zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association jako chorzy na chorobę serca klasy III lub IV.

Uczestnicy z niekontrolowaną cukrzycą, zdefiniowaną jako mająca HGB-A1C> 7,5%.

• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszych zaburzeń autoimmunologicznych wymagających terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej ani zaburzeń autoimmunologicznych z zajęciem narządów trzewnych. Wykluczeni są również uczestnicy z aktywnym zaburzeniem autoimmunologicznym wymagającym tych terapii. Następujące elementy nie będą wykluczone:

  • Obecność laboratoryjnych dowodów choroby autoimmunologicznej (np. dodatnie miano ANA) bez objawów
  • Kliniczne dowody bielactwa
  • Inne formy choroby depigmentacyjnej
  • Łagodne zapalenie stawów wymagające leków z grupy NLPZ
  • Historia zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym podczas terapii immunologicznej, jeśli całkowicie ustąpiły.

• Uczestnicy, którzy mają inną diagnozę raka, z wyjątkiem następujących diagnoz, będą dozwolone:

  • rak płaskonabłonkowy skóry bez znanych przerzutów
  • rak podstawnokomórkowy skóry bez znanych przerzutów
  • rak in situ piersi (DCIS lub LCIS)
  • rak in situ szyjki macicy
  • każdy nowotwór bez przerzutów odległych, który był skutecznie leczony, bez cech nawrotu lub przerzutów przez ponad 2 lata
• Uczestnicy ze znanym uzależnieniem od alkoholu lub narkotyków, którzy aktywnie przyjmują te środki, lub uczestnicy z niedawnym (w ciągu 1 roku) lub trwającym nielegalnym zażywaniem narkotyków dożylnych.
• Masa ciała < 110 funtów w momencie rejestracji, ze względu na ilość i częstotliwość pobierania krwi.