Therapeutische Anwendung von Tadekinig Alfa bei Morbus Still im Erwachsenenalter
Offene, multizentrische, dosiseskalierende Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und frühen Anzeichen der Wirksamkeit von subkutaner Verabreichung von Tadekinig Alfa (IL-18BP) bei Patienten mit Still-Krankheit im Erwachsenenalter (AoSD) während 12 Wochen
Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit und frühe Anzeichen der Wirksamkeit des Prüfpräparats Tadekinig alfa bei Morbus Still im Erwachsenenalter zu bewerten, einer seltenen polygenen autoinflammatorischen Erkrankung, deren Behandlung empirisch bleibt.
Diese Krankheit ist gekennzeichnet durch tägliches Spitzenfieber, Arthralgie/Arthritis und Hautausschläge mit häufigen Bestandteilen von Halsschmerzen, Lymphadenopathien und neutrophiler Leukozytose. Die Ätiologie ist unbekannt. Zusätzlich zu den oben genannten klinischen Merkmalen umfasst die Diagnose einige Laborkomponenten, die die systemische Entzündung widerspiegeln: hohe Erythrosedimentationsrate, C-reaktives Protein, hohes Serumferritin und hohe Spiegel von Interleukin 18 (IL-18).
Tadekinig alfa ist der Arzneimittelname für rekombinantes humanes Interleukin-18-bindendes Protein (IL-18BP). Dieses Prüfpräparat wurde in Phase-I-Studien an gesunden Probanden, Patienten mit Psoriasis und rheumatoider Arthritis getestet. Es zeigte ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil mit nur leichten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Hypothese dieser Studie betrachtet hohe IL-18-Spiegel während der aktiven Stillkrankheit im Erwachsenenalter als therapeutisches Ziel. Die Behandlung mit IL-18BP ermöglicht die Hemmung der durch IL-18 ausgelösten entzündungsfördernden Kaskade und kann helfen, die verschiedenen Komponenten der Krankheit zu bewältigen.
Diese Studie ist eine offene Dosisfindungsstudie, an der mehrere Zentren in Europa beteiligt sind. Zwei Dosiskohorten (80 mg und 160 mg) wurden zwölf Wochen lang behandelt und vier weitere Wochen lang nachbeobachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Berlin, Deutschland, 14059
- Innere Medizin II - Rheumatologie Schlosspark-Klinik
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Berlin, Deutschland
- Medizinische Klinik - Rheumatologie und Klinische
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Erlangen, Deutschland, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
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Hamburg, Deutschland, 22763
- Asklepios Klinik Altona
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Herne, Deutschland, 44649
- St. Elisabeth Gruppe GmbH Katholische Kliniken Rhein-Ruhr Rheumazentrum Ruhrgebiet
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Jena, Deutschland, 07747
- Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin III Rheumatologie/Osteologie
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Kirchheim Unter Teck, Deutschland, 73230
- Klinik Kirchheim
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Lübeck, Deutschland, 23538
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Lübeck
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Mainz, Deutschland, 55131
- UNIVERSITÄTSMEDIZIN der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz I. Medizinische Klinik und Poliklinik Rheumatologie
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München, Deutschland, 80336
- LMU München
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Bordeaux, Frankreich, 33076
- Hôpital Pellegrin
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Lille, Frankreich, 59037
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
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Lyon, Frankreich, 69317
- Hôpital de La Croix Rousse
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Montpellier, Frankreich, 34090
- CHRU de Montpellier
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Nantes, Frankreich, 44093
- CHU de Nantes - Hôtel Dieu
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Paris, Frankreich, 75651
- CHU Paris-GH La Pitié Salpêtrière-Charles Foix - Hôpital Pitié-Salpêtrière
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Strasbourg, Frankreich
- Strasbourg University Hospital
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Genève, Schweiz
- Hôpitaux Universitaires de Genève - HUG
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Lausanne, Schweiz
- CHUV hospital
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Zürich, Schweiz
- Immunologie-Zentrum de Zürich
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten ab 18 Jahren, bei denen aufgrund des Vorliegens der Yamaguchi-Kriterien eine AoSD diagnostiziert wurde, mit aktiver Erkrankung (siehe Anhang 2), unabhängig von der Fortsetzung der unten genannten zulässigen Behandlung
- Patienten mit aktiver Erkrankung werden berücksichtigt, wenn sie mindestens zwei der Hauptkriterien von Yamaguchi (siehe Anhang 2) beim Screening-Besuch sowie mindestens entweder Fieber oder eine Erhöhung der Entzündungsmarker (CRP ≥ 10 mg/l) aufweisen.
- Patienten, die NSAR, Prednison (mindestens 5 mg/Tag für ≥ 1 Monat) und/oder synthetischen sDMARDs (Methotrexat in einer Dosis von mindestens 10 mg/Tag für ≥ 3 Monate) ausgesetzt waren, ohne oder mit unvollständigem Ansprechen auf die Behandlung Behandlung
- Frauen im gebärfähigen Alter mit negativem Schwangerschaftstest beim Screening, V3, V4, V5 und V6, die zustimmen, während der Studie und bis 1 Monat nach Ende der Behandlung hochwirksame Empfehlungen zur Empfängnisverhütung zu befolgen. Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten entweder: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, reine Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System ( IUS), beidseitiger Tubenverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz.
In jedem Fall einer verspäteten Menstruation (mehr als ein Monat zwischen den Menstruationen) wird eine Bestätigung der Abwesenheit einer Schwangerschaft dringend empfohlen. Diese Empfehlung gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter mit seltenen oder unregelmäßigen Menstruationszyklen.
Hinsichtlich der Dauer der Empfängnisverhütung nach der Studie entsprechen unter Berücksichtigung der mittleren Halbwertszeit von Tadekinig alfa von fast 40 Stunden 5 Halbwertszeiten einer Dauer von 200 Stunden. Um auf der sicheren Seite zu sein, ist eine Empfängnisverhütungsdauer nach der Studie von - Patienten können die Behandlung mit stabilen Dosen von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Prednison (stabile Dosis von Prednison von mindestens 5 mg/Tag) aufrechterhalten, und sDMARDs während der Behandlung mit Tadekinig alfa (Methotrexat in einer Dosis von mindestens 10 mg/Woche). Insbesondere können die Ausgangsspiegel der Prednison-Behandlung beibehalten oder (aufgrund der Besserung des Patienten) ausgeschlichen werden, jede Notwendigkeit einer Prednison-Erhöhung während der Behandlung wird als Behandlungsversagen gewertet.
- Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
- Vorherige Behandlungen mit Biologika sind erlaubt, wenn die folgenden Auswaschzeiten eingehalten werden: eine Woche für Anakinra, zwei Wochen für Etanercept und 6 Wochen für Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Tocilizumab, Abatacept und 8 Wochen für Infliximab. Eine frühere Verabreichung von Rituximab erfordert eine Auswaschung von 6 Monaten und normale B-Zellzahlen und eine vorherige Behandlung mit Canakinumab erfordert eine Auswaschung von 6 Monaten.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit einer ersten AoSD-Episode mit weniger als einem Monat Therapie mit Prednison oder sDMARDs
- Patienten mit aktiven oder chronischen Infektionen (z. Tuberkulose (TB), HIV, HBV & HCV)
- Patienten, die an erblichen Immunschwächekrankheiten leiden
- Patienten, die an immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich RA, SLE usw., oder Spondylarthropathien oder entzündlichen Darmerkrankungen leiden.
- Patienten mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen unter 2.500 Zellen/mm3
- Begleitend mit Biologika behandelt
- Frauen im gebärfähigen Alter, die bis zu 1 Monat nach Ende ihrer Teilnahme an der Studie nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden (siehe Definition in den Einschlusskriterien oben) anzuwenden.
- Unfähigkeit zu verstehen und nicht bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
- Jede akute oder chronische lebensbedrohliche Erkrankung: Wie Krebs und irreversibles Organversagen von Herz, Leber, Lunge und Niere (Kreatinin nicht höher als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts).
- Patienten, die Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Tocilizumab, Abatacept innerhalb von 6 Wochen, Infliximab innerhalb von 8 Wochen, Canakinumab innerhalb von 6 Monaten, Etanercept innerhalb von 2 Wochen oder Anakinra 1 Woche vor Beginn von Tadekinig alfa erhalten haben, werden nicht in die Studie aufgenommen. Patienten, die Rituximab innerhalb von 6 Monaten erhalten haben und/oder anhaltend niedrige B-Zellzahlen haben, kommen nicht für die Aufnahme in Frage.
- Proband, von dem nicht erwartet werden kann, dass er die Studienverfahren einhält
- Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie in den letzten 4 Wochen vor Beginn dieser Studie.
- Patienten ohne Sozialversicherungsschutz
- Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 80 mg
Kohorte 1 umfasste 10 Patienten.
Die Patienten erhielten Tadekinig alfa s.c. in einer Dosierung von 80 mg.
Sicherheitsbewertungen wurden vom Data Safety Monitoring Board durchgeführt.
Patienten ohne Ansprechen wurden nach 3-wöchiger Behandlung auf die nächste Dosis (160 mg) hochskaliert.
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Die Patienten erhielten die Studienbehandlung dreimal wöchentlich subkutan.
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Experimental: Kohorte 160 mg
Kohorte 2 umfasste 13 Patienten.
alle Patienten wurden mit Tadekinig alfa s.c. in einer Dosierung von 160 mg behandelt.
Die Sicherheit wurde vom Data Safety Monitoring Board bewertet.
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Die Patienten erhielten die Studienbehandlung dreimal wöchentlich subkutan.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheit (Nebenwirkungen)
Zeitfenster: 12 Wochen nach der ersten Verabreichung
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Sicherheitsbewertungen werden während der gesamten Studie gemeldet.
Das Data Safety Monitoring Board bewertet die Sicherheit nach 3 Wochen und 12 Wochen der Behandlung.
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12 Wochen nach der ersten Verabreichung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirksamkeit 9 Eine wirksame Dosis nach 3 Wochen wird in Betracht gezogen, wenn eine Normalisierung der Körpertemperatur und eine Abnahme des C-reaktiven Proteins (CRP) um mehr oder gleich 50 Prozent der Ausgangswerte erreicht wird.)
Zeitfenster: 12 Wochen nach der ersten Verabreichung
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Die Wirksamkeit wird vom Studienleiter beurteilt. Eine wirksame Dosis nach 3 Wochen wird in Betracht gezogen, wenn eine Normalisierung der Körpertemperatur und eine Abnahme des C-reaktiven Proteins (CRP) um mehr oder gleich 50 Prozent der Ausgangswerte erreicht werden. Nach zwölf Wochen gilt die Dosis als wirksam, wenn die Normalisierung der Körpertemperatur anhält und sich die Empfindlichkeit oder Schwellung der Gelenke (mehr oder gleich 20 Prozent) und eine Abnahme von CRP und Ferritin auf die Referenzwerte verbessern. |
12 Wochen nach der ersten Verabreichung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Cem Gabay, Prof., Hospital University of Geneva
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Bagnari V, Colina M, Ciancio G, Govoni M, Trotta F. Adult-onset Still's disease. Rheumatol Int. 2010 May;30(7):855-62. doi: 10.1007/s00296-009-1291-y. Epub 2009 Dec 18.
- Bywaters EG. Still's disease in the adult. Ann Rheum Dis. 1971 Mar;30(2):121-33. doi: 10.1136/ard.30.2.121. No abstract available.
- Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, Ogden NS. Adult-onset Still's disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jun;3(6):328-35. doi: 10.1038/ncprheum0510.
- Fautrel B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct;22(5):773-92. doi: 10.1016/j.berh.2008.08.006.
- Kawashima M, Yamamura M, Taniai M, Yamauchi H, Tanimoto T, Kurimoto M, Miyawaki S, Amano T, Takeuchi T, Makino H. Levels of interleukin-18 and its binding inhibitors in the blood circulation of patients with adult-onset Still's disease. Arthritis Rheum. 2001 Mar;44(3):550-60. doi: 10.1002/1529-0131(200103)44:33.0.CO;2-5.
- Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, Kashiwazaki S, Tanimoto K, Matsumoto Y, Ota T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424-30.
- Gabay C, Fautrel B, Rech J, Spertini F, Feist E, Kotter I, Hachulla E, Morel J, Schaeverbeke T, Hamidou MA, Martin T, Hellmich B, Lamprecht P, Schulze-Koops H, Courvoisier DS, Sleight A, Schiffrin EJ. Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2018 Jun;77(6):840-847. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212608. Epub 2018 Feb 22.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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