Uso Terapêutico de Tadekinig Alfa na Doença de Still do Adulto
Estudo aberto, multicêntrico, de fase II de dose escalonada para investigar a segurança, tolerabilidade e sinais precoces de eficácia de administrações subcutâneas de alfa Tadekinig (IL-18BP) em pacientes com doença de Still do adulto (DSA) durante 12 semanas
O objetivo deste estudo é avaliar a segurança, a tolerabilidade e os primeiros sinais de eficácia do medicamento experimental Tadekinig alfa na doença de Still do adulto, um distúrbio autoinflamatório poligênico raro para o qual o tratamento permanece empírico.
Esta doença é caracterizada por febre alta diária, artralgia/artrite e erupções cutâneas com componentes frequentes de dor de garganta, linfadenopatias e leucocitose neutrofílica. A etiologia é desconhecida. Além das características clínicas acima mencionadas, o diagnóstico inclui alguns componentes laboratoriais que refletem a inflamação sistêmica: alta taxa de eritrossedimentação, proteína C reativa, ferritina sérica elevada e níveis elevados de interleucina 18 (IL-18).
Tadekinig alfa é o nome do medicamento para a proteína de ligação da interleucina-18 humana recombinante (IL-18BP). Este medicamento experimental foi testado em voluntários saudáveis, pacientes com psoríase e artrite reumatóide em estudos de fase I. Demonstrou bom perfil de segurança e tolerabilidade com apenas eventos adversos leves no local da injeção.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hipótese deste estudo considera altos níveis de IL-18 durante a doença de Still do adulto ativa como alvo terapêutico. O tratamento com IL-18BP permitirá inibir a cascata pró-inflamatória desencadeada pela IL-18 e pode ajudar a controlar os diferentes componentes da doença.
Este estudo é um estudo de descoberta de dose aberto envolvendo vários centros na Europa. Coortes de duas doses (80mg e 160mg) foram tratadas durante doze semanas e acompanhadas por mais quatro semanas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 14059
- Innere Medizin II - Rheumatologie Schlosspark-Klinik
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Berlin, Alemanha
- Medizinische Klinik - Rheumatologie und Klinische
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Erlangen, Alemanha, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
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Hamburg, Alemanha, 22763
- Asklepios Klinik Altona
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Herne, Alemanha, 44649
- St. Elisabeth Gruppe GmbH Katholische Kliniken Rhein-Ruhr Rheumazentrum Ruhrgebiet
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Jena, Alemanha, 07747
- Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin III Rheumatologie/Osteologie
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Kirchheim Unter Teck, Alemanha, 73230
- Klinik Kirchheim
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Lübeck, Alemanha, 23538
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Lübeck
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Mainz, Alemanha, 55131
- UNIVERSITÄTSMEDIZIN der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz I. Medizinische Klinik und Poliklinik Rheumatologie
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München, Alemanha, 80336
- LMU München
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Bordeaux, França, 33076
- Hôpital Pellegrin
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Lille, França, 59037
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
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Lyon, França, 69317
- Hôpital de La Croix Rousse
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Montpellier, França, 34090
- CHRU de Montpellier
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Nantes, França, 44093
- CHU de Nantes - Hôtel Dieu
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Paris, França, 75651
- CHU Paris-GH La Pitié Salpêtrière-Charles Foix - Hôpital Pitié-Salpêtrière
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Strasbourg, França
- Strasbourg University Hospital
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Genève, Suíça
- Hôpitaux Universitaires de Genève - HUG
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Lausanne, Suíça
- CHUV hospital
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Zürich, Suíça
- Immunologie-Zentrum de Zürich
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos, diagnosticados como DSAo com base na presença dos critérios de Yamaguchi com doença ativa (ver apêndice 2), independentemente da continuação do tratamento permitido mencionado abaixo
- Os pacientes com doença ativa serão considerados se apresentarem pelo menos dois dos critérios maiores de Yamaguchi (consulte o apêndice 2) na consulta de triagem, além de pelo menos febre ou elevação dos marcadores de inflamação (PCR ≥ 10 mg/L).
- Pacientes que foram expostos a AINEs, Prednisona (pelo menos 5mg/dia por ≥1 mês) e/ou sDMARDs sintéticos (metotrexato na dose de pelo menos 10mg/dia por ≥ 3 meses) sem resposta ao tratamento ou com resposta incompleta ao tratamento
- Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez negativo na triagem, V3, V4, V5 e V6 e que concordam em seguir recomendações de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo e até 1 mês após o término do tratamento. Os métodos anticoncepcionais considerados altamente eficazes são: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio ( SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual.
Em cada caso de atraso menstrual (mais de um mês entre as menstruações, a confirmação da ausência de gravidez é fortemente recomendada. Esta recomendação também se aplica a mulheres com potencial para engravidar com ciclos menstruais pouco frequentes ou irregulares.
No que respeita à duração da contraceção após o estudo, tendo em conta a meia-vida média de Tadekinig alfa de quase 40 horas, 5 meias-vidas representam uma duração de 200 horas. Para garantir a segurança, uma duração de contracepção pós-estudo de - Os pacientes podem manter o tratamento com doses estáveis de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), Prednisona (dose estável de Prednisona de pelo menos 5 mg/dia), e sDMARDs durante o tratamento com Tadekinig alfa (metotrexato numa dose de pelo menos 10 mg/semana). Especificamente, os níveis basais do tratamento com prednisona podem ser mantidos ou reduzidos (devido à melhora do paciente), qualquer necessidade de aumento de prednisona durante o tratamento será considerada uma falha do tratamento.
- Capacidade de compreender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
- Tratamentos prévios com biológicos são permitidos desde que respeitados os seguintes períodos de wash-out: uma semana para anakinra, duas semanas para etanercept e 6 semanas para adalimumab, certolizumab, golimumab, tocilizumab, abatacept e 8 semanas para infliximab. A administração anterior de rituximabe exigirá 6 meses de washout e contagens normais de células B e o tratamento anterior com canaquinumabe exigirá 6 meses de washout.
Critério de exclusão:
- Pacientes com primeiro episódio de DSDA com menos de um mês de terapia com Prednisona ou sDMARDs
- Pacientes com infecções ativas ou crônicas (i.e. Tuberculose (TB), HIV, HBV e HCV)
- Pacientes que sofrem de doenças hereditárias de imunodeficiência
- Pacientes que sofrem de doenças inflamatórias imunomediadas, incluindo AR, SLE, etc. ou espondilartropatias, ou doença inflamatória intestinal.
- Pacientes com contagem de glóbulos brancos abaixo de 2.500 células/mm3
- Tratamento concomitante com biológicos
- Mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (consulte a definição nos critérios de inclusão acima) até 1 mês após o término de sua participação no estudo.
- Incapacidade de entender e falta de vontade de assinar um consentimento informado por escrito
- Qualquer doença aguda ou crônica com risco de vida: como câncer e insuficiência irreversível de órgãos do coração, fígado, pulmão e rim (creatinina não superior a 1,5 X limite superior do normal).
- Os pacientes que receberam adalimumabe, certolizumabe, golimumabe, tocilizumabe, abatacept em 6 semanas, infliximabe em 8 semanas, canaquinumabe em 6 meses, etanercept em 2 semanas ou anakinra 1 semana antes do início de Tadekinig alfa não serão incluídos no estudo. Os pacientes que receberam rituximabe dentro de 6 meses e/ou apresentam baixas contagens persistentes de células B não serão elegíveis para inscrição.
- Sujeito de quem não se pode esperar que cumpra os procedimentos do estudo
- Atualmente participando ou tendo participado de outro ensaio clínico durante as últimas 4 semanas antes do início deste estudo.
- Pacientes sem cobertura previdenciária
- Pacientes com história de reações de hipersensibilidade graves
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 80 mg
A coorte 1 incluiu 10 pacientes.
Os pacientes receberam Tadekinig alfa s.c com uma dosagem de 80 mg.
As avaliações de segurança foram conduzidas pelo conselho de monitoramento de segurança de dados.
Os pacientes que não responderam foram aumentados para a próxima dose (160 mg) após 3 semanas de tratamento.
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Os pacientes receberam o tratamento do estudo três vezes por semana por via subcutânea.
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Experimental: Coorte 160 mg
A coorte 2 incluiu 13 pacientes.
todos os pacientes foram tratados com Tadekinig alfa s.c com uma dosagem de 160 mg.
A segurança foi avaliada pela placa de monitoramento de segurança de dados.
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Os pacientes receberam o tratamento do estudo três vezes por semana por via subcutânea.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança (eventos adversos)
Prazo: 12 semanas após a primeira administração
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As avaliações de segurança serão relatadas ao longo do estudo.
O conselho de monitoramento de segurança de dados avaliará a segurança em 3 semanas e 12 semanas de tratamento.
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12 semanas após a primeira administração
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia 9 A dose eficaz em 3 semanas será considerada se a normalização da temperatura corporal e a diminuição da proteína C-reativa (CRP) em mais ou igual a 50 por cento dos valores basais forem alcançados.)
Prazo: 12 semanas após a primeira administração
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A eficácia é avaliada pelo investigador principal. A dose eficaz em 3 semanas será considerada se a normalização da temperatura corporal e a diminuição da proteína C-reativa (CRP) em mais ou igual a 50 por cento dos valores basais forem alcançados. Em doze semanas, a dose será considerada eficaz se persistir a normalização da temperatura corporal, melhora da sensibilidade ou inchaço articular (mais ou igual a 20 por cento) e diminuição da PCR e da ferritina para valores de referência. |
12 semanas após a primeira administração
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cem Gabay, Prof., Hospital University of Geneva
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bagnari V, Colina M, Ciancio G, Govoni M, Trotta F. Adult-onset Still's disease. Rheumatol Int. 2010 May;30(7):855-62. doi: 10.1007/s00296-009-1291-y. Epub 2009 Dec 18.
- Bywaters EG. Still's disease in the adult. Ann Rheum Dis. 1971 Mar;30(2):121-33. doi: 10.1136/ard.30.2.121. No abstract available.
- Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, Ogden NS. Adult-onset Still's disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jun;3(6):328-35. doi: 10.1038/ncprheum0510.
- Fautrel B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct;22(5):773-92. doi: 10.1016/j.berh.2008.08.006.
- Kawashima M, Yamamura M, Taniai M, Yamauchi H, Tanimoto T, Kurimoto M, Miyawaki S, Amano T, Takeuchi T, Makino H. Levels of interleukin-18 and its binding inhibitors in the blood circulation of patients with adult-onset Still's disease. Arthritis Rheum. 2001 Mar;44(3):550-60. doi: 10.1002/1529-0131(200103)44:33.0.CO;2-5.
- Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, Kashiwazaki S, Tanimoto K, Matsumoto Y, Ota T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424-30.
- Gabay C, Fautrel B, Rech J, Spertini F, Feist E, Kotter I, Hachulla E, Morel J, Schaeverbeke T, Hamidou MA, Martin T, Hellmich B, Lamprecht P, Schulze-Koops H, Courvoisier DS, Sleight A, Schiffrin EJ. Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2018 Jun;77(6):840-847. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212608. Epub 2018 Feb 22.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AOSD-2014-001
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Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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