Therapeutisch gebruik van Tadekinig Alfa bij de ziekte van Still bij volwassenen
Open-label, multicenter, dosis-escalerende fase II-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en vroege tekenen van werkzaamheid van subcutane toediening van Tadekinig Alfa (IL-18BP) te onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Still's met aanvang op volwassen leeftijd (AoSD) gedurende 12 weken
Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en vroege tekenen van werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel Tadekinig alfa bij de volwassen ziekte van Still, een zeldzame polygene auto-inflammatoire aandoening waarvoor de behandeling empirisch blijft.
Deze ziekte wordt gekenmerkt door een dagelijkse piekende koorts, artralgie / artritis en huiduitslag met frequente componenten van keelpijn, lymfadenopathieën en neutrofiele leukocytose. De etiologie is onbekend. Naast de bovengenoemde klinische kenmerken omvat de diagnose enkele laboratoriumcomponenten die de systemische ontsteking weerspiegelen: hoge erythro-sedimentatiesnelheid, C-reactief proteïne, hoog serumferritine en hoge niveaus van interleukine 18 (IL-18).
Tadekinig alfa is de medicijnnaam voor recombinant humaan interleukine-18-bindend eiwit (IL-18BP). Dit onderzoeksgeneesmiddel werd getest bij gezonde vrijwilligers, patiënten met psoriasis en reumatoïde artritis in fase I-onderzoeken. Het vertoonde een goed veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel met slechts milde bijwerkingen op de injectieplaats.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De hypothese van deze studie beschouwt hoge niveaus van IL-18 tijdens actieve ziekte met aanvang van de volwassenheid als het therapeutische doelwit. Behandeling met IL-18BP zal het mogelijk maken om de door IL-18 veroorzaakte pro-inflammatoire cascade te remmen en kan helpen om de verschillende componenten van de ziekte te beheersen.
Deze studie is een open-label, dosisbepalende studie waarbij meerdere centra in Europa betrokken zijn. Twee doseringscohorten (80 mg en 160 mg) werden gedurende twaalf weken behandeld en gedurende nog eens vier weken gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Berlin, Duitsland, 14059
- Innere Medizin II - Rheumatologie Schlosspark-Klinik
-
Berlin, Duitsland
- Medizinische Klinik - Rheumatologie und Klinische
-
Erlangen, Duitsland, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
-
Hamburg, Duitsland, 22763
- Asklepios Klinik Altona
-
Herne, Duitsland, 44649
- St. Elisabeth Gruppe GmbH Katholische Kliniken Rhein-Ruhr Rheumazentrum Ruhrgebiet
-
Jena, Duitsland, 07747
- Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin III Rheumatologie/Osteologie
-
Kirchheim Unter Teck, Duitsland, 73230
- Klinik Kirchheim
-
Lübeck, Duitsland, 23538
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Lübeck
-
Mainz, Duitsland, 55131
- UNIVERSITÄTSMEDIZIN der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz I. Medizinische Klinik und Poliklinik Rheumatologie
-
München, Duitsland, 80336
- LMU München
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrijk, 33076
- Hôpital Pellegrin
-
Lille, Frankrijk, 59037
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
-
Lyon, Frankrijk, 69317
- Hôpital de La Croix Rousse
-
Montpellier, Frankrijk, 34090
- CHRU de Montpellier
-
Nantes, Frankrijk, 44093
- CHU de Nantes - Hôtel Dieu
-
Paris, Frankrijk, 75651
- CHU Paris-GH La Pitié Salpêtrière-Charles Foix - Hôpital Pitié-Salpêtrière
-
Strasbourg, Frankrijk
- Strasbourg University Hospital
-
-
-
-
-
Genève, Zwitserland
- Hôpitaux Universitaires de Genève - HUG
-
Lausanne, Zwitserland
- CHUV hospital
-
Zürich, Zwitserland
- Immunologie-Zentrum de Zürich
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van 18 jaar en ouder, gediagnosticeerd als AoSD op basis van de aanwezigheid van de Yamaguchi-criteria met actieve ziekte (zie bijlage 2), ongeacht de voortzetting van de onderstaande toegestane behandeling
- Patiënten met een actieve ziekte komen in aanmerking als ze ten minste twee van de belangrijkste criteria van Yamaguchi (zie bijlage 2) vertonen tijdens het screeningsbezoek plus ten minste koorts of verhoging van ontstekingsmarkers (CRP ≥ 10 mg/l).
- Patiënten die zijn blootgesteld aan NSAID's, prednison (ten minste 5 mg/dag gedurende ≥ 1 maand) en/of synthetische sDMARD's (methotrexaat in een dosis van ten minste 10 mg/dag gedurende ≥ 3 maanden) zonder respons op de behandeling of met onvolledige respons op behandeling
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een negatieve zwangerschapstest bij screening, V3, V4, V5 en V6 en die akkoord gaan met het volgen van zeer effectieve anticonceptie-aanbevelingen tijdens het onderzoek en tot 1 maand na het einde van de behandeling. Anticonceptiemethodes die als zeer effectief worden beschouwd, zijn ofwel: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de eisprong, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem ( IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding.
In elk geval van een vertraagde menstruatie (meer dan een maand tussen de menstruaties, wordt bevestiging van afwezigheid van zwangerschap sterk aanbevolen. Deze aanbeveling geldt ook voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met onregelmatige of onregelmatige menstruatiecycli.
Wat betreft de duur van anticonceptie na het onderzoek, rekening houdend met de mediane halfwaardetijd van Tadekinig alfa van bijna 40 uur, vertegenwoordigen 5 halfwaardetijden een duur van 200 uur. Om het zekere voor het onzekere te nemen, moet een anticonceptieduur na de studie van - Patiënten kunnen de behandeling voortzetten met stabiele doses niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), prednison (stabiele dosis prednison van ten minste 5 mg/dag), en sDMARD's tijdens de behandeling met Tadekinig alfa (methotrexaat in een dosis van ten minste 10 mg/week). In het bijzonder kunnen de basislijnniveaus van prednisonbehandeling worden gehandhaafd of afgebouwd (vanwege verbetering van de patiënt). Elke vereiste voor prednisonverhoging tijdens de behandeling zal worden beschouwd als een falen van de behandeling.
- Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
- Eerdere behandelingen met biologische geneesmiddelen zijn toegestaan als de volgende wash-out-periodes worden gerespecteerd: een week voor anakinra, twee weken voor etanercept en 6 weken voor adalimumab, certolizumab, golimumab, tocilizumab, abatacept en 8 weken voor infliximab. Eerdere rituximab-toediening vereist 6 maanden wash-out en normaal aantal B-cellen en eerdere behandeling met canakinumab vereist 6 maanden wash-out.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een eerste episode van AoSD met minder dan een maand therapie met prednison of sDMARD's
- Patiënten met actieve of chronische infecties (d.w.z. Tuberculose (TBC), HIV, HBV & HCV)
- Patiënten die lijden aan erfelijke immunodeficiëntieziekten
- Patiënten die lijden aan immuungemedieerde ontstekingsziekten, waaronder RA, SLE, enz. of spondylarthropathieën, of inflammatoire darmaandoeningen.
- Patiënten met een aantal witte bloedcellen van minder dan 2.500 cellen/mm3
- Gelijktijdig behandeld met biologische middelen
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tot 1 maand na het einde van haar deelname aan het onderzoek niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken (zie definitie in opnamecriteria hierboven).
- Onvermogen om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en niet bereid om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
- Elke acute of chronische levensbedreigende ziekte: zoals kanker en onomkeerbaar orgaanfalen van hart, lever, longen en nieren (creatinine niet hoger dan 1,5 maal de bovengrens van normaal).
- Patiënten die adalimumab, certolizumab, golimumab, tocilizumab, abatacept binnen 6 weken, infliximab binnen 8 weken, canakinumab binnen 6 maanden, etanercept binnen 2 weken of anakinra 1 week voorafgaand aan de start van Tadekinig alfa hebben gekregen, zullen niet in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten die binnen 6 maanden rituximab hebben gekregen en/of een aanhoudend laag aantal B-cellen hebben, komen niet in aanmerking voor inschrijving.
- Proefpersoon van wie niet kan worden verwacht dat hij zich aan de onderzoeksprocedures houdt
- Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een andere klinische studie gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan het begin van deze studie.
- Patiënten zonder sociale zekerheid
- Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 80 mg
Cohort 1 omvatte 10 patiënten.
Patiënten kregen Tadekinig alfa s.c met een dosering van 80 mg.
Veiligheidsbeoordelingen werden uitgevoerd door de data safety monitoring board.
Patiënten die niet reageerden, werden na 3 weken behandeling opgeschaald naar de volgende dosis (160 mg).
|
Patiënten kregen de onderzoeksbehandeling drie keer per week subcutaan.
|
|
Experimenteel: Cohort 160 mg
Cohort 2 omvatte 13 patiënten.
alle patiënten werden behandeld met Tadekinig alfa s.c. met een dosering van 160 mg.
De veiligheid is geëvalueerd door de data safety monitoring board.
|
Patiënten kregen de onderzoeksbehandeling drie keer per week subcutaan.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid (bijwerkingen)
Tijdsspanne: 12 weken na de eerste toediening
|
Veiligheidsbeoordelingen zullen gedurende het hele onderzoek worden gerapporteerd.
Het toezichtsbord voor gegevensveiligheid beoordeelt de veiligheid na 3 weken en 12 weken behandeling.
|
12 weken na de eerste toediening
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Werkzaamheid 9 Werkzame dosis na 3 weken wordt overwogen als normalisatie van de lichaamstemperatuur en afname van C-reactief proteïne (CRP) met meer dan of gelijk aan 50 procent van de uitgangswaarden worden bereikt.)
Tijdsspanne: 12 weken na de eerste toediening
|
De werkzaamheid wordt beoordeeld door de hoofdonderzoeker. Een effectieve dosis na 3 weken wordt overwogen als normalisatie van de lichaamstemperatuur en afname van C-reactief proteïne (CRP) met meer dan of gelijk aan 50 procent van de uitgangswaarden worden bereikt. Na twaalf weken wordt de dosis als effectief beschouwd als de normalisatie van de lichaamstemperatuur aanhoudt, en verbetering van de gevoeligheid of zwelling van de gewrichten (meer dan of gelijk aan 20 procent) en een afname van CRP en ferritine tot referentiewaarden. |
12 weken na de eerste toediening
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Cem Gabay, Prof., Hospital University of Geneva
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Bagnari V, Colina M, Ciancio G, Govoni M, Trotta F. Adult-onset Still's disease. Rheumatol Int. 2010 May;30(7):855-62. doi: 10.1007/s00296-009-1291-y. Epub 2009 Dec 18.
- Bywaters EG. Still's disease in the adult. Ann Rheum Dis. 1971 Mar;30(2):121-33. doi: 10.1136/ard.30.2.121. No abstract available.
- Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, Ogden NS. Adult-onset Still's disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jun;3(6):328-35. doi: 10.1038/ncprheum0510.
- Fautrel B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct;22(5):773-92. doi: 10.1016/j.berh.2008.08.006.
- Kawashima M, Yamamura M, Taniai M, Yamauchi H, Tanimoto T, Kurimoto M, Miyawaki S, Amano T, Takeuchi T, Makino H. Levels of interleukin-18 and its binding inhibitors in the blood circulation of patients with adult-onset Still's disease. Arthritis Rheum. 2001 Mar;44(3):550-60. doi: 10.1002/1529-0131(200103)44:33.0.CO;2-5.
- Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, Kashiwazaki S, Tanimoto K, Matsumoto Y, Ota T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424-30.
- Gabay C, Fautrel B, Rech J, Spertini F, Feist E, Kotter I, Hachulla E, Morel J, Schaeverbeke T, Hamidou MA, Martin T, Hellmich B, Lamprecht P, Schulze-Koops H, Courvoisier DS, Sleight A, Schiffrin EJ. Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2018 Jun;77(6):840-847. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212608. Epub 2018 Feb 22.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- AOSD-2014-001
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .