Dosisfindungsstudie von BKM 120 in Kombination mit LH-RH-Agonisten und Bicalutamid bei Männern mit nicht kastriertem metastasierendem Prostatakrebs (NCMPC-BKM)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor dem Screening
• Männliche Patienten (≥ 18 Jahre)
• WHO-Leistungsstatus ≤ 2
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata
• Patienten mit nicht kastriertem metastasierendem Prostatakrebs mit radiologischer metastasierender Erkrankung; Patienten mit metastasierter Erkrankung, die auf einem Pet-Scan auf Cholin dokumentiert sind, sind ebenfalls geeignet
• Keine vorangegangene Chemotherapie während der metastasierten Erkrankung
• Eine neoadjuvante oder adjuvante Androgenentzugstherapie (ADT) oder bei PSA-Anstieg ist zulässig, wenn die ADT mindestens ein Jahr lang ohne Metastasierung oder PSA-Anstieg in dieser Zeit abgesetzt wurde
• LH-RH-Agonisten und Bicalutamid mussten ≥ 28 Tage vor der Registrierung begonnen werden
• Mindest-PSA vor der Behandlung > 5 ng/ml

• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 2
  • Kalium, Calcium, Magnesium innerhalb der für die Einrichtung üblichen Grenzen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder ≤ 3,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Serumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dl oder ≤ 6,7 mmol/l 11. Stimmen Sie zu, während der Studie und für mindestens 16 Wochen nach dem Absetzen eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. 12. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:
• Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit PI3K- und/oder mTOR-Inhibitoren erhalten
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder hat innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss eine Malignität (mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder nicht-melanomatösen Hautkrebses)
• ADT > 3 Monate

• Der Patient hat nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters eine der folgenden Stimmungsstörungen oder erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 12 auf der PHQ-9- bzw. einen Cut-off-Wert von ≥ 15 auf der GAD-7-Stimmungsskala. oder wählt eine positive Antwort von '1, 2 oder 3' auf Frage Nummer 9 bezüglich des Potenzials für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9):

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiver schwerer Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Beginn der Studie sollten die Dosis und das Schema nicht innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation geändert werden
  • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
• Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel hatte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus (HbA1c > 8 %) Patient mit unkontrolliertem Bluthochdruck

Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
• QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel
• Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
• Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
• Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
• Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
• Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion

• Symptomatische Perikarditis

  - Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

• Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
• Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)

• Dokumentierte Kardiomyopathie

  • Der Patient erhält derzeit eine Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko zur Induktion von Torsades de Pointes haben, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden
  • Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
  • Patienten, die chronisch mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel behandelt werden. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt
  • Die Patientin hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen ihre Teilnahme an der klinischen Studie sprechen würde (z. B. chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis usw.)
  • Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes
  • Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Eine Liste verbotener CYP3A-Hemmer und -Induktoren finden Sie in Anhang 9. Hinweis: Die oralen Antidiabetika Troglitazon und Pioglitazon sind CYP3A-Induktoren
  • Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).