Badanie ustalania dawki BKM 120 w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem u mężczyzn z niekastracyjnym rakiem prostaty z przerzutami (NCMPC-BKM)
Badanie fazy Ib dotyczące ustalania dawki BKM 120 w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem u mężczyzn z niekastracyjnym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rak prostaty jest drugą najczęstszą przyczyną raka i trzecią przyczyną śmierci mężczyzn. Większość pacjentów miała miejscową chorobę, którą można wyleczyć miejscowym leczeniem. Przerzuty są rzadkie w momencie rozpoznania, ale mogą wystąpić po niepowodzeniu leczenia miejscowego (SEER).
Zalecane leczenie niekastracyjnego raka gruczołu krokowego z przerzutami (NCMPC) to kastracja przez orchiektomię lub kastracja medyczna za pomocą samych agonistów LH-RH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący) lub połączonej blokady androgenów z agonistami LH-RH i antyandrogenem. Leczenie natychmiastowe w porównaniu z leczeniem odroczonym poprawia przeżycie w przypadku zaawansowanego raka prostaty: wstępne wyniki badania Medical Research Council.
Ciągła kastracja jest lepsza od kastracji przerywanej z medianą przeżycia wynoszącą 49 miesięcy. Chemioterapia połączona z kastracją wykazuje poprawę przeżywalności w porównaniu z samą kastracją w przypadku choroby o dużej objętości, zdefiniowanej przez zajęcie narządów wewnętrznych i/lub 4 lub więcej przerzutów do kości z prawie jednym przerzutem do kończyn. W przypadku choroby o małej objętości lub raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z niewyselekcjonowanymi przerzutami, docetaksel nie wykazał korzyści w zakresie przeżycia ocenianej w niedawnym badaniu III fazy (Sweeney C i in. abs ASCO 2014).
Jednak większość pacjentów wykazujących początkową odpowiedź na terapię hormonalną zaawansowanego raka gruczołu krokowego przejdzie do fazy oporności na kastrację ze znacznie gorszym rokowaniem. Mediana czasu trwania deprywacji androgenów wynosi od 24 do 36 miesięcy, po tym jak pacjenci stają się oporni na kastrację, a docetaksel i inne terapie hormonalne, takie jak abirateron i enzalutamid, wykazują poprawę przeżywalności w opornym na kastrację raku prostaty.
Pomimo znacznych postępów poczynionych w przypadku nowych środków, takich jak octan abirateronu lub MDV3100, w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC), nowe terapie mają kluczowe znaczenie dla poprawy wrażliwości na kastrację.
Zrozumienie mechanizmów oporności na AR i identyfikacja ukierunkowanych nowych terapii jest w tej sytuacji prawdziwym wyzwaniem.
Rak prostaty charakteryzuje się zależnością od AR i częstą aktywacją szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). Oprócz oporności, w której pośredniczy mutacja w AR, spośród niesteroidowych szlaków alternatywnych z aktywacją AR i CRPC powiązano dwa główne szlaki, a mianowicie Ras/Raf/MEK/ERK i PI3K/AKT. Dokładniej, profilowanie genomowe ludzkiego raka prostaty zostało ostatnio opisane, gdzie 42% pierwotnych i 100% badanych zmian przerzutowych miało podwyższoną regulację sygnalizacji PI3K, głównie poprzez utratę aktywności fosfatazy, takiej jak PTEN (homolog fosfatazy i tensyny) lub INPP4B (polifosforan inozytolu 4 -fosfataza typu II).
Deregulacja szlaku PI3K/PTEN jest również związana z opornością na konwencjonalne terapie antyandrogenowe. Dane przedkliniczne potwierdzają możliwość wzajemnego ujemnego sprzężenia zwrotnego między szlakiem AR i PI3K.
Rozwój oporności na kastrację jest wieloczynnikowy, w tym słabe powinowactwo wiązania antagonisty z AR, regulacja w górę szlaków kostymulujących AR i zwiększone poziomy androgenów wewnątrz guza w wyniku androgenu wewnątrzkomórkowego, jak również właściwości częściowych agonistów antyandrogenów, gdy AR jest nadeksprymowany.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Marseille, Francja, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed badaniem przesiewowym
- Pacjenci płci męskiej (≥ 18 lat)
- Stan sprawności wg WHO ≤ 2
- Potwierdzony histologicznie gruczolakorak prostaty
- Pacjenci z niekastrowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, z przerzutami radiologicznymi; pacjenci z chorobą przerzutową są udokumentowani na Pet-Scan, aby cholina również się kwalifikowała
- Brak wcześniejszego leczenia chemioterapią podczas choroby przerzutowej
- Neoadiuwantowa lub adjuwantowa terapia deprywacji androgenów (ADT) lub leczenie wzrastającego PSA jest dozwolone, jeśli ADT zostało przerwane przez co najmniej jeden rok bez przerzutów lub wzrostu PSA w tym czasie
- Agoniści LH-RH i bikalutamid musieli rozpocząć ≥ 28 dni przed rejestracją
- Minimalny poziom PSA przed leczeniem > 5 ng/ml
Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:
- Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
- Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
- INR ≤ 2
- Potas, wapń, magnez w granicach normy dla instytucji
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
- Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
- Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 120 mg/dl lub ≤ 6,7 mmol/l 11. Zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i co najmniej 16 tygodni po jego zakończeniu 12. Pacjentka jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:
- Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami PI3K i/lub mTOR
- Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub ma nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry)
- ADT > 3 miesiące
Pacjent ma którekolwiek z poniższych zaburzeń nastroju w ocenie badacza lub psychiatry lub spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 12 w PHQ-9 lub punkt odcięcia ≥ 15 w skali nastroju GAD-7, lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9):
- Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywną ciężką zaburzenia osobowości (zdefiniowane zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania nie należy modyfikować dawki ani schematu w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem
- ≥ Lęk stopnia 3. CTCAE
- Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy. Pacjent otrzymał radioterapię miednicy i/lub okolic aorty ≤ 28 dni przed włączeniem do tego badania lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii w momencie rozpoczęcia procedur przesiewowych. przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych operacji Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę (HbA1c > 8%) Pacjent z niekontrolowanym nadciśnieniem
Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:
- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
- QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF
- Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
- Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
- Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
- Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
- Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
Objawowe zapalenie osierdzia
- Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:
- Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
- Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
Udokumentowana kardiomiopatia
- Pacjent jest obecnie leczony lekiem wydłużającym odstęp QT, o którym wiadomo, że może wywołać Torsades de Pointes, i leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
- Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
- Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innymi lekami immunosupresyjnymi Uwaga: Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe). Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są leczeni stabilną małą dawką kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
- Pacjentka cierpi na inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do udziału w badaniu klinicznym (np. przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby itp.)
- Pacjent ma historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich
- Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A znajduje się w aneksie 9 Uwaga: doustne leki przeciwcukrzycowe troglitazon i pioglitazon są induktorami CYP3A
- Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: BKM 120 (60 mg)
BKM120 (60 mg) w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem
|
BKM 120, agoniści LH-RH i bikalutamid
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: BKM 120 (80 mg)
BKM120 (80 mg) w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem
|
BKM 120, agoniści LH-RH i bikalutamid
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: BKM 120 (100 mg)
BKM120 (100 mg) w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem
|
BKM 120, agoniści LH-RH i bikalutamid
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) BKM120 podawanego doustnie w połączeniu z codziennym bikalutamidem i agonistami LH-RH mężczyznom z niekastrowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami
Ramy czasowe: Obserwacja pacjenta prowadzona do czasu wystąpienia progresji lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia
|
Obserwacja pacjenta prowadzona do czasu wystąpienia progresji lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Oceń skuteczność codziennego doustnego podawania BKM120 w połączeniu z agonistami LH-RH i bikalutamidem u mężczyzn z NCMPC, mierzoną na podstawie ogólnego wskaźnika i przeżycia wolnego od progresji biologicznej lub klinicznej (miary złożone).
Ramy czasowe: Przeżycie wolne od progresji biologicznej lub klinicznej oczekiwane średnio 30 miesięcy
|
Przeżycie wolne od progresji biologicznej lub klinicznej oczekiwane średnio 30 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory
- Nowotwory układu moczowo-płciowego
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory narządów płciowych, mężczyzna
- Choroby prostaty
- Nowotwory prostaty
- Fizjologiczne skutki leków
- Środki przeciwnowotworowe
- Hormony, substytuty hormonów i antagoniści hormonów
- Antagoniści hormonów
- Środki kontroli reprodukcji
- Środki płodności, kobieta
- Agenci płodności
- Antagoniści androgenów
- Bikalutamid
- Buserelina
Inne numery identyfikacyjne badania
- NCMPC-BKM-IPC 2012-009
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .