Estudo de determinação de dose de BKM 120 em combinação com agonistas de LH-RH e bicalutamida em homens com câncer de próstata metastático não castrado (NCMPC-BKM)

Critério de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes da triagem
• Pacientes do sexo masculino (≥ 18 anos)
• Status de desempenho da OMS ≤ 2
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente
• Pacientes com câncer de próstata metastático não castrado, com doença metastática radiológica; pacientes com doença metastática são documentados em um Pet-Scan para colina também são elegíveis
• Nenhum tratamento quimioterápico anterior durante a doença metastática
• O tratamento com terapia de privação androgênica (ADT) neoadjuvante ou adjuvante ou para aumento do PSA é permitido se o ADT tiver sido interrompido por pelo menos um ano sem metástase ou aumento do PSA durante esse período
• Agonistas de LH-RH e bicalutamida tiveram que começar ≥ 28 dias antes do registro
• PSA pré-tratamento mínimo > 5 ng/ml

• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RNI ≤ 2
  • Potássio, cálcio, magnésio dentro dos limites normais para a instituição
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou ≤ 3,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
  • Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou ≤ 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
  • Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 120 mg/dL ou ≤ 6,7 mmol/L 11. Concordar em usar contracepção eficaz durante o estudo e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação 12. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:
• O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores de PI3K e/ou mTOR
• O paciente tem uma malignidade concomitante ou tem uma malignidade dentro de 3 anos da inscrição no estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma)
• ADT > 3 meses

• O paciente tem qualquer um dos seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou atinge a pontuação de corte de ≥ 12 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para a questão número 9 em relação ao potencial de ideação de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9):

  • História clinicamente documentada de ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com depressão ativa grave transtornos de personalidade (definidos de acordo com DSM-IV) não são elegíveis Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o esquema não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo
  • ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE
• O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação O paciente recebeu radioterapia pélvica e/ou para-aórtica ≤ 28 dias antes da inclusão neste estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia no momento do início dos procedimentos de triagem O paciente tem teve cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia O paciente tem diabetes mellitus mal controlado (HbA1c > 8%) Paciente com hipertensão não controlada

O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF
• Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
• Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
• Anormalidade de condução que requer um marca-passo
• Doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca

• pericardite sintomática

  - O paciente tem histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

• Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
• História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)

• Cardiomiopatia documentada

  • O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicação de prolongamento do intervalo QT conhecido por ter um risco de induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
  • O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
  • Paciente recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor Nota: São permitidas aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares). Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo, são elegíveis
  • A paciente tem outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria sua participação no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.)
  • O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico
  • O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o anexo 9 para obter uma lista de inibidores e indutores CYP3A proibidos Nota: os medicamentos antidiabéticos orais troglitazona e pioglitazona são indutores CYP3A
  • O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)