Dosisbepalingsonderzoek van BKM 120 in combinatie met LH-RH-agonisten en bicalutamide bij mannen met niet-gecastreerde gemetastaseerde prostaatkanker (NCMPC-BKM)

Inclusiecriteria:

• Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan de screening
• Mannelijke patiënten (≥ 18 jaar)
• WGO-prestatiestatus ≤ 2
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat
• Patiënten met niet-gecastreerde gemetastaseerde prostaatkanker, met radiologische gemetastaseerde ziekte; patiënten met uitgezaaide ziekte is gedocumenteerd op een Pet-Scan om choline ook in aanmerking te komen
• Geen eerdere chemotherapiebehandeling tijdens de uitgezaaide ziekte
• Neoadjuvante of adjuvante behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT) of voor stijgende PSA is toegestaan ​​als de ADT gedurende ten minste één jaar is gestopt zonder metastase of PSA-verhoging gedurende deze periode
• LH-RH-agonisten en bicalutamide moesten ≥ 28 dagen voor registratie worden gestart
• Minimale PSA voorbehandeling > 5 ng/ml

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 2
  • Kalium, calcium, magnesium binnen normale grenzen voor de instelling
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 120 mg/dL of ≤ 6,7 mmol/L 11. Akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 16 weken na stopzetting 12. Patiënt kan orale medicatie slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:
• Patiënt is eerder behandeld met PI3K- en/of mTOR-remmers
• Patiënt heeft gelijktijdig een maligniteit of heeft een maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker)
• ADT > 3 maanden

• Patiënt heeft een van de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of voldoet aan respectievelijk de grenswaarde van ≥ 12 op de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 op de GAD-7-stemmingsschaal, of selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9):

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die bij baseline lopen, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
  • ≥ CTCAE graad 3 angst
• Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel. Patiënt heeft bekken- en/of para-aorta-radiotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek ondergaan of is nog niet hersteld van de bijwerkingen van dergelijke therapie op het moment dat de screeningprocedures worden gestart. Patiënt heeft onderging een grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van de belangrijkste bijwerkingen van de operatie Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 8 %) Patiënt met ongecontroleerde hypertensie

Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
• QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule
• Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
• Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
• Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
• Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
• Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie

• Symptomatische pericarditis

  - Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

• Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
• Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)

• Gedocumenteerde cardiomyopathie

  • Patiënt wordt momenteel behandeld met QT-verlengende medicijnen waarvan bekend is dat ze een risico hebben op het induceren van torsades de pointes, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
  • Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van BKM120 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
  • Patiënt die chronisch wordt behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, komen in aanmerking
  • Patiënt heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, haar deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren (bijv. chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis enz.)
  • Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime
  • Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Zie bijlage 9 voor een lijst van verboden CYP3A-remmers en -inductoren Opmerking: de orale antidiabetica troglitazon en pioglitazon zijn CYP3A-inductoren
  • Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).