Studio di determinazione della dose di BKM 120 in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide negli uomini con carcinoma prostatico metastatico non castrato (NCMPC-BKM)
Studio di fase Ib sulla determinazione della dose di BKM 120 in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide negli uomini con carcinoma prostatico metastatico non castrato
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il cancro alla prostata è la seconda causa di cancro e la terza causa di morte nel sesso maschile. La maggior parte dei pazienti presentava una malattia locale curabile con il trattamento locale. Le metastasi sono rare al momento della diagnosi, ma possono verificarsi dopo il fallimento del trattamento locale (SEER).
Il trattamento raccomandato per il carcinoma prostatico metastatico non castrato (NCMPC) è la castrazione mediante orchiectomia o la castrazione medica mediante agonisti LH-RH (ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante) da soli e o blocco androgeno combinato con agonisti LH-RH e antiandrogeni. Il trattamento immediato rispetto al trattamento differito migliora la sopravvivenza specifica per il carcinoma prostatico avanzato: risultati iniziali dello studio del Medical Research Council.
La castrazione continua è superiore a quella intermittente con una sopravvivenza mediana di 49 mesi. La chemioterapia combinata con la castrazione dimostra un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla sola castrazione per malattia ad alto volume definita da coinvolgimento viscerale e/o 4 o più metastasi ossee con quasi una metastasi apendicolare. Per la malattia a basso volume o il carcinoma prostatico sensibile agli ormoni metastatico non selezionato, il docetaxel non ha dimostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza valutato in un recente studio di fase III (Sweeney C et al abs ASCO 2014).
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che mostrano una risposta iniziale alla terapia ormonale per il carcinoma prostatico avanzato progredirà verso una fase della malattia resistente alla castrazione con una prognosi molto peggiore. La durata mediana della privazione degli androgeni è di 24-36 mesi, dopo che i pazienti diventano resistenti alla castrazione e il docetaxel e altre terapie ormonali come l'abiraterone e l'enzalutamide dimostrano un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione.
Nonostante i notevoli progressi compiuti con nuovi agenti come l'abiraterone acetato o l'MDV3100 nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), le nuove terapie sono fondamentali per migliorare la sensibilità alla castrazione.
Comprendere i meccanismi di resistenza all'AR e identificare nuove terapie dirette è una vera sfida in questa situazione.
Il cancro alla prostata è caratterizzato dalla sua dipendenza dall'AR e dalla sua frequente attivazione della via della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K). Oltre alla resistenza mediata dalla mutazione nell'AR, tra le vie alternative non steroidee due vie principali sono state associate all'attivazione di AR e CRPC, vale a dire Ras/Raf/MEK/ERK e PI3K/AKT. Più specificamente, è stato recentemente riportato un profilo genomico del carcinoma prostatico umano in cui il 42% delle lesioni primarie e il 100% delle lesioni metastatiche studiate presentavano una sovraregolazione della segnalazione PI3K principalmente attraverso la perdita dell'attività della fosfatasi come PTEN (fosfatasi e tensina omologa) o INPP4B (inositolo polifosfato 4 -fosfatasi di tipo II).
La disregolazione della via PI3K/PTEN è stata anche associata alla resistenza alle terapie antiandrogeniche convenzionali. I dati preclinici supportano il potenziale per un feedback negativo reciproco tra il percorso AR e PI3K.
Lo sviluppo della resistenza alla castrazione è multifattoriale, compresa la debole affinità di legame dell'antagonista con l'AR, l'up-regulation delle vie costimolatorie dell'AR e l'aumento dei livelli di androgeni intratumorali come risultato dell'androgeno intracrino, così come le proprietà agoniste parziali degli antiandrogeni quando l'AR è sovraespresso.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Marseille, Francia, 13009
- Institut Paoli Calmettes
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima dello screening
- Pazienti di sesso maschile (≥ 18 anni)
- Performance status OMS ≤ 2
- Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente
- Pazienti con carcinoma prostatico metastatico non castrato, con malattia metastatica radiologica; anche i pazienti con malattia metastatica sono documentati su un Pet-Scan alla colina
- Nessun precedente trattamento chemioterapico durante la malattia metastatica
- Il trattamento con terapia di deprivazione androgena (ADT) neoadiuvante o adiuvante o per l'aumento del PSA è consentito se l'ADT è stato interrotto per almeno un anno senza metastasi o aumento del PSA durante questo periodo
- Gli agonisti LH-RH e la bicalutamide dovevano iniziare ≥ 28 giorni prima della registrazione
- PSA minimo prima del trattamento > 5 ng/ml
Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
- Piastrine ≥ 100 x 109/L
- Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
- EUR ≤ 2
- Potassio, calcio, magnesio nei limiti normali per l'istituzione
- Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
- Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o ≤ 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
- Bilirubina sierica entro il range di normalità (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
- Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L 11. Accetta di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 16 settimane dopo l'interruzione 12. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
Criteri di esclusione:
- I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:
- Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con PI3K e/o inibitori di mTOR
- - Il paziente ha un tumore maligno concomitante o ha un tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanomatoso)
- ADT > 3 mesi
Il paziente presenta uno dei seguenti disturbi dell'umore secondo il giudizio dello sperimentatore o di uno psichiatra, o soddisfa rispettivamente il punteggio limite ≥ 12 nel PHQ-9 o un limite ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, o seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di ideazione di pensieri suicidi nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9):
- Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e lo schema non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
- ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
- Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali Il paziente ha ricevuto radioterapia pelvica e/o para-aortica ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia al momento dell'inizio delle procedure di screening Il paziente ha ha subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali principali dell'intervento chirurgico Paziente con diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c > 8%) Paziente con ipertensione non controllata
Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
- QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF
- Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
- Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
- Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
- Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
- Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
Pericardite sintomatica
- Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:
- Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
- Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
Cardiomiopatia documentata
- Il paziente è attualmente in trattamento con un farmaco che prolunga l'intervallo QT noto per avere un rischio di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
- Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
- Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari). Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/giorno, prednisolone 10 mg/giorno) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
- La paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la sua partecipazione allo studio clinico (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva ecc.)
- Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico
- Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'allegato 9 per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A Nota: i farmaci antidiabetici orali troglitazone e pioglitazone sono induttori del CYP3A
- Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: BKM 120 (60 mg)
BKM120 (60 mg) in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide
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BKM 120, agonisti LH-RH e Bicalutamide
Altri nomi:
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Sperimentale: BKM 120 (80mg)
BKM120 (80 mg) in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide
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BKM 120, agonisti LH-RH e Bicalutamide
Altri nomi:
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Sperimentale: BKM 120 (100 mg)
BKM120 (100 mg) in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide
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BKM 120, agonisti LH-RH e Bicalutamide
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Determinare la dose massima tollerata (MTD) di BKM120 quando somministrato per via orale in combinazione con bicalutamide giornaliera e agonisti LH-RH a uomini con carcinoma prostatico metastatico non castrato
Lasso di tempo: Follow-up del paziente effettuato fino alla progressione o fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento
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Follow-up del paziente effettuato fino alla progressione o fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Valutare l'efficacia del BKM120 orale giornaliero in combinazione con agonisti LH-RH e bicalutamide negli uomini con NCMPC misurata dal tasso complessivo e dalla sopravvivenza libera di progressione biologica o clinica (misure composite).
Lasso di tempo: Sopravvivenza libera da progressione biologica o clinica una media attesa di 30 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione biologica o clinica una media attesa di 30 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Neoplasie genitali, maschio
- Malattie della prostata
- Neoplasie prostatiche
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antineoplastici
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Antagonisti ormonali
- Agenti di controllo riproduttivo
- Agenti di fertilità, femmina
- Agenti di fertilità
- Antagonisti degli androgeni
- Bicalutamide
- Buserelin
Altri numeri di identificazione dello studio
- NCMPC-BKM-IPC 2012-009
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