Sicherheit, Verträglichkeit und Aktivität von BIVV009 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Komplement-vermittelten Störungen (BIVV009-01)

Einschlusskriterien:

Teil A/B:

• gesunde männliche oder weibliche Probanden im Alter von >= 18 Jahren
• wenn weiblich, muss postmenopausal, chirurgisch sterilisiert oder bereit / in der Lage sein, während der gesamten Studie duale, redundante Verhütungsmethoden (z. B. Barriere plus orale Kontrazeptiva) anzuwenden
• zuvor gegen eingekapselte bakterielle Krankheitserreger (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae) geimpft wurden oder bereit sind, sich einer Impfung zu unterziehen
• in der Lage zu verstehen und eine informierte Zustimmung zu geben
• in der Lage, mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten, die Anforderungen der Studie zu erfüllen und die vollständige Abfolge der protokollbezogenen Verfahren durchzuführen

Teil C:

• männlich oder weiblich, Alter >=18 Jahre alt
• wenn weiblich, muss postmenopausal, chirurgisch sterilisiert oder bereit / in der Lage sein, während der gesamten Studie duale, redundante Verhütungsmethoden (z. B. Barriere plus orale Kontrazeptiva) anzuwenden
• zuvor gegen eingekapselte bakterielle Krankheitserreger (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae) geimpft wurden oder bereit sind, sich einer Impfung zu unterziehen
• in der Lage zu verstehen und eine informierte Zustimmung zu geben
• in der Lage, mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten, die Anforderungen der Studie zu erfüllen und die vollständige Abfolge der protokollbezogenen Verfahren durchzuführen

• Geschichte einer der folgenden Komplement-vermittelten Störungen:

  • bullöses Pemphigoid (BP)
  • Kälteagglutinin-Krankheit (KHK)
  • warme autoimmunhämolytische Anämie (WAIHA)
  • aktive Antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) (akut oder chronisch) nach Nierentransplantation

• Wenn CAD, anhand der Krankengeschichte innerhalb der 3 Monate vor der Einschreibung und erneut beim Screening-Besuch:

  - Hat Hämoglobin < 11,0 g/dl

• Wenn AMR:

  • ist >= 180 Tage nach Nierentransplantation mit durch Biopsie nachgewiesener später AMR
  • hat ein funktionierendes Nierentransplantat mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2
  • hat Hinweise auf eine späte, aktive AMR (akut oder chronisch), die bei einer renalen Allotransplantatbiopsie vorhanden ist:
  • molekulare Signatur, die AMR anzeigt (molekularer AMR-Score > 0,2)
  • morphologische und immunhistochemische Befunde im Einklang mit AMR gemäß den Kriterien der Banff-2013-Klassifikation
  • morphologische Befunde, die mit einem aktiven Abstoßungsprozess übereinstimmen: Vorliegen einer Glomerulitis (g-Score > 0) und / oder peritubulärer Kapillaritis (ptc-Score > 0)
• Spenderspezifische Antikörper (DSA) vom Typ Immunglobulin G (IgG) im Serum vorhanden sind (zum Zeitpunkt der renalen Allotransplantatbiopsie) mit MFI > 1000 in Einzelantigen-Bead-Assays
• bereit und in der Lage ist, eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe mit Ciprofloxacin einzunehmen

Teil E:

• männlich oder weiblich, Alter >= 18 Jahre alt
• Körpergewicht >= 39 kg beim Screening
• Vorgeschichte einer Kälte-Agglutinin-Krankheit (KHK) und zuvor mit BIVV009 in einer klinischen BIVV009-Studie oder Verwendung eines benannten Patientenprogramms behandelt

• Für Probanden, die derzeit in einem BIVV009-Named-Patient-Programm behandelt werden:

  - Nachweis des Ansprechens auf die Behandlung

• Für Patienten, die zuvor in einer klinischen BIVV009-Studie oder einem benannten Patientenprogramm behandelt wurden, die derzeit kein BIVV009 erhalten:

  • Früherer Nachweis der Behandlungswirksamkeit und Hämoglobin <= 10,5 g/dL beim Screening oder Besuch 1 (Tag 1) oder
  • Erfolgreiche Behandlung der zugrunde liegenden Malignität oder warmen autoimmunen hämolytischen Anämie, wie definiert als entweder:
  • Knochenmarkbiopsie ohne Nachweis einer offensichtlichen hämatologischen Malignität innerhalb der letzten 3 Monate
  • IgG Direct Antiglobulin Test mit <=1+ beim Screening-Besuch
  • aktive Hämolyse, mit Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening-Besuch oder Besuch 1 (Tag 1)
• ausreichender IV-Zugang
• negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus-Antikörper), negatives Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Antikörper-Screening und keine weitere klinisch signifikante Infektion (z. B. Lungenentzündung) beim Screening
• wenn weiblich, muss postmenopausal, chirurgisch sterilisiert oder bereit und in der Lage sein, während der gesamten Studie und für 9 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden
• in der Lage zu verstehen und eine informierte Zustimmung zu geben

Ausschlusskriterien:

Teil A/B:

• klinisch signifikante Krankengeschichte oder anhaltende chronische Krankheit, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Qualität der Daten beeinträchtigen würde, die aus seiner Teilnahme an dieser Studie stammen
• klinisch relevante Infektion jeglicher Art innerhalb des Vormonats
• klinisch relevante anormale Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder klinisch relevante Laboranomalien
• Vorgeschichte von Infusionsüberempfindlichkeit, allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf andere therapeutische Proteine
• Drogenmissbrauch, Geisteskrankheit oder irgendein Grund, der es nach Einschätzung des Ermittlers unwahrscheinlich macht, dass der Proband in der Lage ist, die Studienverfahren vollständig einzuhalten
• Einnahme von Medikamenten während 2 Wochen vor Beginn der Studie, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Wohlergehen des Probanden oder die Integrität der Studienergebnisse beeinträchtigen können (ausgenommen hormonelle Empfängnisverhütung bei weiblichen Probanden)
• Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder während der Studienphase), stillen oder, wenn sie gebärfähig sind, in Bezug auf die Verhütungspraxis als potenziell unzuverlässig gelten
• gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Körpergewicht > 98 kg für alle Probanden in allen Dosiskohorten außer der 100-mg/kg-Dosis-Kohorte von Teil A, für die die Obergrenze des Körpergewichts 58 kg beträgt

Teil C:

• aktive akute oder chronische virale, bakterielle, Pilz- oder mykobakterielle Infektion oder Vorgeschichte derselben innerhalb des vorangegangenen Monats
• andere Autoimmunerkrankung als die in den Einschlusskriterien aufgeführten komplementvermittelten Erkrankungen
• bekannte Malignität (außer lokal begrenztem, zuvor chirurgisch entferntem Basalzellkarzinom der Haut, lymphoproliferativen Erkrankungen in ursächlichem Zusammenhang mit den untersuchten komplementvermittelten Erkrankungen etc.)
• klinisch signifikante hepatobiliäre Störung
• Vorgeschichte von Infusionsüberempfindlichkeit, allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf andere therapeutische Proteine
• Drogenmissbrauch, Geisteskrankheit oder irgendein Grund, der es nach Einschätzung des Ermittlers unwahrscheinlich macht, dass der Proband in der Lage ist, die Studienverfahren vollständig einzuhalten
• Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder während der Studienphase), stillen oder, wenn sie gebärfähig sind, in Bezug auf die Verhütungspraxis als potenziell unzuverlässig gelten
• gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Körpergewicht > 98 kg

• Ausschließlich für Nierentransplantationspatienten mit AMR:

  • akute Transplantat-Dysfunktion innerhalb des vorangegangenen 1 Monats
  • Abstoßungsbehandlung innerhalb des letzten 1 Monats
  • morphologische oder molekulare Merkmale der T-Zell-vermittelten Abstoßung bei einer renalen Allotransplantat-Biopsie
  • Kontraindikation für Ciprofloxacin

Teil E:

• gleichzeitige oder vorherige Behandlung innerhalb der 3 Monate unmittelbar vor dem Screening-Besuch (obwohl eine entferntere vorherige Behandlung zulässig ist) mit Rituximab, Azathioprin oder einer anderen immunsuppressiven Therapie (eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden ist zulässig, wenn eine stabile Dosis von <= 10 mg/Tag Prednison vorliegt für die letzten 3 Monate)
• gleichzeitige oder vorherige Behandlung innerhalb der 6 Monate unmittelbar vor dem Screening-Besuch mit Rituximab-Kombinationstherapie oder einer anderen zytotoxischen Therapie (z. B. Fludarabin, Bendamustin, Cyclophosphamid, Ibrutinib oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln)

• Für Patienten, die zuvor in einer klinischen Studie mit BIVV009 behandelt wurden und derzeit kein BIVV009 erhalten:

  • Ferritin unter der unteren Normgrenze. Eine gleichzeitige Behandlung mit einer Eisenergänzung ist zulässig, wenn der Patient in den vorangegangenen 4 Wochen eine stabile Dosis erhalten hat
  • Erythropoetin-Mangel. Eine gleichzeitige Behandlung mit Erythropoietin ist zulässig, wenn der Patient in den vorangegangenen 6 Wochen eine stabile Dosis erhalten hat
  • Klinische Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (SLE); oder andere Autoimmunerkrankungen mit antinukleären Antikörpern beim Screening
• Klinisch signifikante Krankengeschichte oder anhaltende Krankheit, die neu ist oder seit der letzten BIVV009-Therapie fortgeschritten ist, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Qualität der Daten beeinträchtigen würde, die aus seiner/ihrer Teilnahme an dieser Studie stammen (wie vom Prüfarzt [oder Beauftragten] festgelegt) beim Screening.
• gleichzeitige Plasmaaustauschtherapie
• Frauen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder während der Studienphase), stillen oder, wenn sie gebärfähig sind, in Bezug auf die Verhütungspraxis als potenziell unzuverlässig gelten
• gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder während der gesamten Studie
• Vorgeschichte von Infusionsüberempfindlichkeit oder allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf BIVV009.