Bezpečnost, snášenlivost a aktivita BIVV009 u zdravých dobrovolníků a pacientů s komplementárními poruchami (BIVV009-01)

Kritéria pro zařazení:

Část A/B:

• zdravé dobrovolnice muže nebo ženy, věk >= 18 let
• pokud žena, musí být po menopauze, chirurgicky sterilizovaná nebo musí být ochotna/schopna používat duální, redundantní metody antikoncepce (např. bariérová plus perorální antikoncepce) během studie
• dříve očkovaní proti zapouzdřeným bakteriálním patogenům (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae a Streptococcus pneumoniae) nebo ochotni podstoupit očkování
• schopen porozumět a dát informovaný souhlas
• schopen spolupracovat se zkoušejícím, splnit požadavky studie a dokončit celou sekvenci procedur souvisejících s protokolem

Část C:

• muž nebo žena, věk >=18 let
• pokud žena, musí být po menopauze, chirurgicky sterilizovaná nebo musí být ochotna/schopna používat duální, redundantní metody antikoncepce (např. bariérová plus perorální antikoncepce) během studie
• dříve očkovaní proti zapouzdřeným bakteriálním patogenům (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae a Streptococcus pneumoniae) nebo ochotni podstoupit očkování
• schopen porozumět a dát informovaný souhlas
• schopen spolupracovat se zkoušejícím, splnit požadavky studie a dokončit celou sekvenci procedur souvisejících s protokolem

• Anamnéza jedné z následujících poruch zprostředkovaných komplementem:

  • bulózní pemfigoid (BP)
  • studené aglutininové onemocnění (CAD)
  • teplá autoimunitní hemolytická anémie (WAIHA)
  • aktivní protilátkou zprostředkované odmítnutí (AMR) (akutní nebo chronické) po transplantaci ledviny

• Pokud ICHS, podle anamnézy během 3 měsíců před zařazením a znovu při screeningové návštěvě:

  - Má hemoglobin < 11,0 g/dl

• Pokud AMR:

  • je >= 180 dní po transplantaci ledviny s biopsií prokázanou pozdní AMR
  • má funkční ledvinový štěp s receptorem pro epidermální růstový faktor (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2
  • má známky pozdní, aktivní AMR (akutní nebo chronické) přítomné při biopsii renálního aloštěpu:
  • molekulární podpis indikující AMR (molekulární skóre AMR > 0,2)
  • morfologické a imunohistochemické nálezy v souladu s AMR podle kritérií klasifikace Banff 2013
  • morfologické nálezy odpovídající procesu aktivní rejekce: přítomnost glomerulitidy (g skóre > 0) a/nebo peritubulární kapilaritidy (ptc skóre > 0)
• má dárcovskou specifickou protilátku (DSA) imunoglobulinu G (IgG) přítomnou v séru (v době biopsie renálního aloštěpu) s MFI > 1000 v testech na kuličkách s jedním antigenem
• je ochoten a schopen užívat rutinní antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem

Část E:

• muž nebo žena, věk >= 18 let
• Tělesná hmotnost >=39 kg při screeningu
• anamnéza onemocnění studených aglutininů (CAD) a dříve léčená BIVV009 v klinické studii BIVV009 nebo použití ve jmenovaném programu pro pacienty

• Pro subjekty, které jsou v současné době léčeny v programu pacientů s názvem BIVV009:

  - Důkaz léčebné odpovědi

• Pro subjekty dříve léčené v klinické studii BIVV009 nebo jmenovaném pacientském programu, kteří v současné době nedostávají BIVV009:

  • Předchozí důkaz o účinnosti léčby a hemoglobinu <=10,5 g/dl při screeningu nebo návštěvě 1 (1. den) nebo
  • Úspěšná léčba základní malignity nebo teplé autoimunitní hemolytické anémie, jak je definována buď jako:
  • Biopsie kostní dřeně bez průkazu zjevné hematologické malignity během předchozích 3 měsíců
  • Přímý antiglobulinový test IgG s <=1+ při screeningové návštěvě
  • aktivní hemolýza s celkovým bilirubinem > horní hranice normálu (ULN) při screeningové návštěvě nebo návštěvě 1 (den 1)
• dostatečný přístup k IV
• negativní panel hepatitidy (včetně povrchového antigenu hepatitidy B a protilátky proti viru hepatitidy C), negativní screening protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) a žádná další klinicky významná infekce (např. pneumonie) při screeningu
• pokud je žena, musí být po menopauze, chirurgicky sterilizovaná nebo ochotná a schopná používat vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 9 týdnů po posledním podání studovaného léku
• schopen porozumět a dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Část A/B:

• klinicky významnou anamnézu nebo probíhající chronické onemocnění, které by ohrozilo bezpečnost subjektu nebo ohrozilo kvalitu údajů odvozených z jeho/její účasti v této studii
• klinicky relevantní infekce jakéhokoli druhu během předchozího měsíce
• klinicky relevantní abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření nebo klinicky relevantní laboratorní abnormality
• anamnéza přecitlivělosti na infuzi, alergických nebo anafylaktických reakcí na jiné terapeutické proteiny
• zneužívání návykových látek, duševní onemocnění nebo jakýkoli důvod, který podle úsudku zkoušejícího činí nepravděpodobným, že subjekt bude schopen plně dodržovat studijní postupy
• užívání léků během 2 týdnů před začátkem studie, které podle úsudku zkoušejícího může nepříznivě ovlivnit pohodu subjektu nebo integritu výsledků studie (s výjimkou hormonální antikoncepce u žen)
• ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test při screeningu nebo během fáze studie), kojící ženy nebo, pokud mají reprodukční potenciál, jsou považovány za potenciálně nespolehlivé s ohledem na antikoncepční praxi
• současná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před zahájením léčby
• tělesná hmotnost > 98 kg pro všechny subjekty ve všech dávkových kohortách kromě kohorty s dávkou 100 mg/kg části A, pro kterou je horní hranice tělesné hmotnosti 58 kg

Část C:

• aktivní akutní nebo chronická virová, bakteriální, plísňová nebo mykobakteriální infekce nebo její anamnéza během předchozího měsíce
• autoimunitní porucha jiná než poruchy zprostředkované komplementem uvedené v kritériích pro zařazení
• známá malignita (jiná než lokálně ohraničený, dříve chirurgicky odstraněný bazocelulární karcinom kůže, lymfoproliferativní poruchy kauzálně související se studovanými onemocněními zprostředkovanými komplementem atd.)
• klinicky významná hepatobiliární porucha
• anamnéza přecitlivělosti na infuzi, alergických nebo anafylaktických reakcí na jiné terapeutické proteiny
• zneužívání návykových látek, duševní onemocnění nebo jakýkoli důvod, který podle úsudku zkoušejícího činí nepravděpodobným, že subjekt bude schopen plně dodržovat studijní postupy
• ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test při screeningu nebo během fáze studie), kojící ženy nebo, pokud mají reprodukční potenciál, jsou považovány za potenciálně nespolehlivé s ohledem na antikoncepční praxi
• současná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před zahájením léčby
• tělesná hmotnost > 98 kg

• Pouze pro pacienty po transplantaci ledviny s AMR:

  • akutní dysfunkce štěpu během předchozího 1 měsíce
  • léčba rejekce během předchozího 1 měsíce
  • morfologické nebo molekulární rysy rejekce zprostředkované T buňkami při biopsii renálního aloštěpu
  • kontraindikace ciprofloxacinu

Část E:

• současná nebo předchozí léčba během 3 měsíců bezprostředně před screeningovou návštěvou (ačkoli je povolena vzdálenější předchozí léčba) rituximabem, azathioprinem nebo jinou imunosupresivní terapií (souběžná léčba kortikosteroidy je povolena při stabilní dávce <= 10 mg/den prednisonu za předchozí 3 měsíce)
• souběžná nebo předchozí léčba během 6 měsíců bezprostředně před screeningovou návštěvou kombinovanou terapií rituximabem nebo jinou cytotoxickou terapií (např.

• Pro subjekty dříve léčené v klinické studii BIVV009, které v současné době nedostávají BIVV009:

  • Feritin pod spodní hranicí normálu. Současná léčba suplementací železa je povolena, pokud byl pacient na stabilní dávce po dobu předchozích 4 týdnů
  • Nedostatek erytropoetinu. Současná léčba erytropoetinem je povolena, pokud pacient užíval stabilní dávku po dobu předchozích 6 týdnů
  • Klinická diagnóza systémového lupus erythematodes (SLE); nebo jiné autoimunitní poruchy s antinukleárními protilátkami při screeningu
• Klinicky významná anamnéza nebo probíhající onemocnění, které je nové nebo progredovalo od poslední terapie BIVV009, které by ohrozilo bezpečnost pacienta nebo ohrozilo kvalitu údajů odvozených z jeho/její účasti v této studii (jak určil zkoušející [nebo pověřená osoba] na Screeningu.
• souběžná terapie výměny plazmy
• ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test při screeningu nebo během fáze studie), kojící ženy nebo, pokud mají reprodukční potenciál, jsou považovány za potenciálně nespolehlivé s ohledem na antikoncepční praxi
• souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před zahájením léčby nebo během celé studie
• anamnéza přecitlivělosti na infuze nebo alergické nebo anafylaktické reakce na BIVV009.