Seguridad, tolerabilidad y actividad de BIVV009 en voluntarios sanos y pacientes con trastornos mediados por el complemento (BIVV009-01)

Criterios de inclusión:

Parte A/B:

• Voluntarios masculinos o femeninos sanos, edad >= 18 años
• si es mujer, debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta/capaz de usar métodos anticonceptivos dobles y redundantes (p. ej., anticonceptivos de barrera más anticonceptivos orales) durante todo el estudio
• vacunados previamente contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) o dispuestos a vacunarse
• capaz de comprender y dar su consentimiento informado
• Capaz de cooperar con el investigador, cumplir con los requisitos del estudio y completar la secuencia completa de procedimientos relacionados con el protocolo.

Parte C:

• hombre o mujer, edad >=18 años
• si es mujer, debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta/capaz de usar métodos anticonceptivos dobles y redundantes (p. ej., anticonceptivos de barrera más anticonceptivos orales) durante todo el estudio
• vacunados previamente contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) o dispuestos a vacunarse
• capaz de comprender y dar su consentimiento informado
• Capaz de cooperar con el investigador, cumplir con los requisitos del estudio y completar la secuencia completa de procedimientos relacionados con el protocolo.

• Antecedentes de uno de los siguientes trastornos mediados por el complemento:

  • penfigoide ampolloso (BP)
  • enfermedad de las aglutininas frías (CAD)
  • anemia hemolítica autoinmune caliente (WAIHA)
  • Rechazo activo mediado por anticuerpos (AMR) (agudo o crónico) después del trasplante de riñón

• Si es CAD, por historial médico dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción y nuevamente en la visita de selección:

  - Tiene hemoglobina < 11,0 g/dL

• Si RAM:

  • es >= 180 días después del trasplante de riñón con RAM tardía comprobada por biopsia
  • tiene un injerto renal funcional con receptor del factor de crecimiento epidérmico (eGFR) >= 20ml/min/1.73m^2
  • tiene evidencia de RAM activa tardía (aguda o crónica) presente en la biopsia de aloinjerto renal:
  • firma molecular que indica AMR (puntuación de AMR molecular > 0,2)
  • hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos compatibles con RAM según los criterios de la clasificación de Banff 2013
  • hallazgos morfológicos compatibles con un proceso de rechazo activo: presencia de glomerulitis (puntuación g > 0) y/o capilaritis peritubular (puntuación ptc > 0)
• tiene anticuerpos específicos del donante (DSA) de tipo inmunoglobulina G (IgG) presentes en el suero (en el momento de la biopsia del aloinjerto renal) con MFI > 1000 en ensayos de perlas de antígeno único
• está dispuesto y es capaz de recibir profilaxis antibiótica de rutina con ciprofloxacina

Parte E:

• hombre o mujer, edad >= 18 años
• Peso corporal de >=39 kg en la selección
• antecedentes de enfermedad de las aglutininas frías (CAD) y tratamiento previo con BIVV009 en un ensayo clínico de BIVV009 o uso del programa de pacientes designados

• Para sujetos que están siendo tratados actualmente en un programa de pacientes designado BIVV009:

  - Evidencia de respuesta al tratamiento

• Para sujetos previamente tratados en un ensayo clínico BIVV009 o programa de pacientes designados que actualmente no reciben BIVV009:

  • Evidencia previa de eficacia del tratamiento y hemoglobina <=10,5 g/dl en la selección o visita 1 (día 1) o
  • Tratamiento exitoso de malignidad subyacente o anemia hemolítica autoinmune caliente, definida como:
  • Biopsia de médula ósea sin evidencia de malignidad hematológica manifiesta en los 3 meses anteriores
  • Prueba de antiglobulina directa IgG con <=1+ en la visita de selección
  • hemólisis activa, con bilirrubina total > límite superior normal (LSN) en la visita de selección o visita 1 (día 1)
• acceso IV adecuado
• panel de hepatitis negativo (incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo del virus de la hepatitis C), prueba de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativa y ninguna otra infección clínicamente significativa (p. ej., neumonía) en la selección
• si es mujer, debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta y capaz de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 9 semanas después de la última administración del fármaco del estudio
• capaz de comprender y dar su consentimiento informado

Criterio de exclusión:

Parte A/B:

• historial médico clínicamente significativo o enfermedad crónica en curso que pondría en peligro la seguridad del sujeto o comprometería la calidad de los datos derivados de su participación en este estudio
• infección clínicamente relevante de cualquier tipo en el mes anterior
• hallazgos anormales clínicamente relevantes en el examen físico o anomalías de laboratorio clínicamente relevantes
• antecedentes de hipersensibilidad a la infusión, reacciones alérgicas o anafilácticas a otras proteínas terapéuticas
• abuso de sustancias, enfermedad mental o cualquier motivo que haga que, a juicio del investigador, sea poco probable que el sujeto pueda cumplir plenamente con los procedimientos del estudio
• uso de medicación durante 2 semanas antes del inicio del estudio, que a juicio del investigador puede afectar negativamente el bienestar del sujeto o la integridad de los resultados del estudio (excluyendo la anticoncepción hormonal en sujetos femeninos)
• mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva en la selección o durante la fase de estudio), lactantes o, si tienen potencial reproductivo, se consideran potencialmente poco confiables con respecto a la práctica anticonceptiva
• tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento
• peso corporal > 98 kg para todos los sujetos en todas las cohortes de dosis distintas de la cohorte de dosis de 100 mg/kg de la Parte A, para la cual el límite superior de peso corporal es de 58 kg

Parte C:

• infección viral, bacteriana, fúngica o micobacteriana aguda o crónica activa, o antecedentes de la misma en el mes anterior
• trastorno autoinmune distinto de los trastornos mediados por el complemento enumerados en los Criterios de inclusión
• malignidad conocida (que no sea carcinoma basocelular de la piel extirpado quirúrgicamente y limitado localmente, trastornos linfoproliferativos relacionados causalmente con las enfermedades mediadas por el complemento en estudio, etc.)
• trastorno hepatobiliar clínicamente significativo
• antecedentes de hipersensibilidad a la infusión, reacciones alérgicas o anafilácticas a otras proteínas terapéuticas
• abuso de sustancias, enfermedad mental o cualquier motivo que haga que, a juicio del investigador, sea poco probable que el sujeto pueda cumplir plenamente con los procedimientos del estudio
• mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva en la selección o durante la fase de estudio), lactantes o, si tienen potencial reproductivo, se consideran potencialmente poco confiables con respecto a la práctica anticonceptiva
• tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento
• peso corporal >98 kg

• Únicamente para pacientes trasplantados de riñón con AMR:

  • disfunción aguda del injerto en el mes anterior
  • tratamiento de rechazo en el mes anterior
  • características morfológicas o moleculares del rechazo mediado por células T en la biopsia de aloinjerto renal
  • contraindicación de la ciprofloxacina

Parte E:

• tratamiento concurrente o previo dentro de los 3 meses inmediatamente anteriores a la visita de selección (aunque se permite un tratamiento previo más remoto) con rituximab, azatioprina u otra terapia inmunosupresora (se permite el tratamiento concurrente con corticosteroides si se está en una dosis estable <= 10 mg/día de prednisona durante los 3 meses anteriores)
• tratamiento concurrente o previo dentro de los 6 meses inmediatamente anteriores a la visita de selección con terapia combinada de rituximab u otra terapia citotóxica (p. ej., fludarabina, bendamustina, ciclofosfamida, ibrutinib o cualquier otro fármaco citotóxico)

• Para sujetos previamente tratados en un ensayo clínico BIVV009 que actualmente no reciben BIVV009:

  • Ferritina por debajo del límite inferior de lo normal. Se permite el tratamiento simultáneo con suplementos de hierro si el paciente ha recibido una dosis estable durante las 4 semanas anteriores.
  • Deficiencia de eritropoyetina. Se permite el tratamiento simultáneo con eritropoyetina si el paciente ha recibido una dosis estable durante las 6 semanas anteriores.
  • Diagnóstico clínico de lupus eritematoso sistémico (LES); u otros trastornos autoinmunitarios con anticuerpos antinucleares en la selección
• Historial médico clínicamente significativo o enfermedad en curso que sea nueva o haya progresado desde la última terapia con BIVV009 que pondría en peligro la seguridad del paciente o comprometería la calidad de los datos derivados de su participación en este estudio (según lo determine el investigador [o la persona designada] en la Proyección.
• terapia de intercambio de plasma concurrente
• mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva en la selección o durante la fase de estudio), lactantes o, si tienen potencial reproductivo, se consideran potencialmente poco confiables con respecto a la práctica anticonceptiva
• tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento o durante todo el estudio
• antecedentes de hipersensibilidad a la infusión o reacciones alérgicas o anafilácticas a BIVV009.