Безопасность, переносимость и активность BIVV009 у здоровых добровольцев и пациентов с расстройствами, опосредованными комплементом (BIVV009-01)

Критерии включения:

Часть А/Б:

• здоровые добровольцы мужского или женского пола, возраст >= 18 лет
• если женщина, она должна быть в постменопаузе, стерилизована хирургическим путем или иметь желание/способность использовать двойные дублирующие методы контрацепции (например, барьерные плюс оральные контрацептивы) на протяжении всего исследования.
• ранее вакцинированные против инкапсулированных бактериальных патогенов (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae) или желающие пройти вакцинацию
• способен понять и дать информированное согласие
• способен сотрудничать с исследователем, соблюдать требования исследования и выполнять всю последовательность процедур, связанных с протоколом

Часть С:

• мужчина или женщина, возраст >=18 лет
• если женщина, она должна быть в постменопаузе, стерилизована хирургическим путем или иметь желание/способность использовать двойные дублирующие методы контрацепции (например, барьерные плюс оральные контрацептивы) на протяжении всего исследования.
• ранее вакцинированные против инкапсулированных бактериальных патогенов (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae) или желающие пройти вакцинацию
• способен понять и дать информированное согласие
• способен сотрудничать с исследователем, соблюдать требования исследования и выполнять всю последовательность процедур, связанных с протоколом

• Наличие в анамнезе одного из следующих комплемент-опосредованных расстройств:

  • буллезный пемфигоид (БП)
  • болезнь холодовых агглютининов (CAD)
  • теплая аутоиммунная гемолитическая анемия (WAIHA)
  • активное антитело-опосредованное отторжение (AMR) (острое или хроническое) после трансплантации почки

• Если ИБС, по анамнезу в течение 3 месяцев, предшествующих зачислению, и еще раз во время скринингового визита:

  - Имеет гемоглобин < 11,0 г/дл

• Если АМР:

  • >= 180 дней после трансплантации почки с подтвержденным биопсией поздним УПП
  • имеет функционирующий трансплантат почки с рецептором эпидермального фактора роста (рСКФ) >= 20 мл/мин/1,73 м^2
  • имеет признаки позднего активного УПП (острого или хронического), присутствующего при биопсии почечного аллотрансплантата:
  • молекулярная сигнатура, указывающая на УПП (показатель молекулярного УПП > 0,2)
  • морфологические и иммуногистохимические данные, соответствующие УПП в соответствии с критериями классификации Banff 2013 г.
  • морфологические признаки, согласующиеся с активным процессом отторжения: наличие гломерулита (показатель g > 0) и/или перитубулярного капиллярита (показатель ptc > 0)
• имеет донор-специфические антитела (DSA) типа иммуноглобулина G (IgG), присутствующие в сыворотке (во время биопсии почечного аллотрансплантата) с MFI> 1000 в анализах отдельных антигенных шариков
• хочет и может принимать рутинную антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином

Часть Д:

• мужчина или женщина, возраст >= 18 лет
• Масса тела >=39 кг при скрининге
• болезнь холодовых агглютининов (CAD) в анамнезе и ранее леченный BIVV009 в клинических испытаниях BIVV009 или в программе для названных пациентов

• Для субъектов, которые в настоящее время лечатся в программе для пациентов с именем BIVV009:

  - Доказательства ответа на лечение

• Для субъектов, ранее получавших лечение в рамках клинического испытания BIVV009 или программы для названных пациентов, которые в настоящее время не получают BIVV009:

  • Предыдущие доказательства эффективности лечения и уровень гемоглобина <=10,5 г/дл при скрининге или визите 1 (день 1) или
  • Успешное лечение основного злокачественного новообразования или тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, определяемой как:
  • Биопсия костного мозга без признаков явной гематологической злокачественности в течение предшествующих 3 месяцев
  • Прямой антиглобулиновый тест IgG с <=1+ на скрининговом визите
  • активный гемолиз с общим билирубином > верхней границы нормы (ВГН) на скрининговом визите или визите 1 (день 1)
• адекватный внутривенный доступ
• отрицательная панель гепатита (включая поверхностный антиген гепатита В и антитела к вирусу гепатита С), отрицательный результат скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и отсутствие дальнейшей клинически значимой инфекции (например, пневмонии) при скрининге
• если женщина, должна быть в постменопаузе, стерилизована хирургическим путем или иметь желание и возможность использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 9 недель после последнего введения исследуемого препарата.
• способен понять и дать информированное согласие

Критерий исключения:

Часть А/Б:

• клинически значимая история болезни или продолжающееся хроническое заболевание, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить под угрозу качество данных, полученных в результате его / ее участия в этом исследовании.
• клинически значимая инфекция любого вида в течение предшествующего месяца
• клинически значимые аномальные результаты при физикальном обследовании или клинически значимые лабораторные аномалии
• инфузионная гиперчувствительность, аллергические или анафилактические реакции на другие терапевтические белки в анамнезе
• злоупотребление психоактивными веществами, психическое заболевание или любая другая причина, по которой, по мнению исследователя, маловероятно, что субъект сможет полностью соблюдать процедуры исследования.
• использование лекарственных препаратов в течение 2 недель до начала исследования, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно сказаться на благополучии субъекта или достоверности результатов исследования (за исключением гормональной контрацепции у женщин)
• женщины, которые беременны (положительный тест на беременность при скрининге или на этапе исследования), кормят грудью или, если они имеют репродуктивный потенциал, считаются потенциально ненадежными в отношении практики контрацепции.
• одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до начала лечения
• масса тела > 98 кг для всех субъектов во всех когортах доз, кроме когорты дозы 100 мг/кг Части A, для которых верхний предел массы тела составляет 58 кг

Часть С:

• активная острая или хроническая вирусная, бактериальная, грибковая или микобактериальная инфекция или их история в течение предыдущего месяца
• аутоиммунное заболевание, отличное от заболеваний, опосредованных комплементом, перечисленных в критериях включения
• известные злокачественные новообразования (кроме локально ограниченного, ранее удаленного хирургическим путем базальноклеточного рака кожи, лимфопролиферативных заболеваний, причинно связанных с изучаемыми комплемент-опосредованными заболеваниями и т. д.)
• клинически значимое гепатобилиарное расстройство
• инфузионная гиперчувствительность, аллергические или анафилактические реакции на другие терапевтические белки в анамнезе
• злоупотребление психоактивными веществами, психическое заболевание или любая другая причина, по которой, по мнению исследователя, маловероятно, что субъект сможет полностью соблюдать процедуры исследования.
• женщины, которые беременны (положительный тест на беременность при скрининге или на этапе исследования), кормят грудью или, если они имеют репродуктивный потенциал, считаются потенциально ненадежными в отношении практики контрацепции.
• одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до начала лечения
• масса тела >98 кг

• Исключительно для пациентов с трансплантацией почки с УПП:

  • острая дисфункция трансплантата в течение предшествующего 1 месяца
  • лечение отторжения в течение предшествующего 1 месяца
  • морфологические или молекулярные признаки отторжения, опосредованного Т-клетками, при биопсии почечного аллотрансплантата
  • противопоказания к ципрофлоксацину

Часть Д:

• одновременное или предшествующее лечение в течение 3 месяцев, непосредственно предшествующих скрининговому визиту (хотя допускается более отдаленное предшествующее лечение) ритуксимабом, азатиоприном или другой иммуносупрессивной терапией (одновременное лечение кортикостероидами разрешено, если стабильная доза <= 10 мг/день преднизолона) за предыдущие 3 месяца)
• одновременное или предшествующее лечение в течение 6 месяцев, непосредственно предшествующих скрининговому визиту, комбинированной терапией ритуксимабом или другой цитотоксической терапией (например, флударабин, бендамустин, циклофосфамид, ибрутиниб или любые другие цитотоксические препараты)

• Для субъектов, ранее получавших лечение в рамках клинического испытания BIVV009, которые в настоящее время не получают BIVV009:

  • Ферритин ниже нижней границы нормы. Сопутствующее лечение добавками железа разрешено, если пациент принимал стабильную дозу в течение предыдущих 4 недель.
  • Дефицит эритропоэтина. Сопутствующее лечение эритропоэтином разрешено, если пациент принимал стабильную дозу в течение предыдущих 6 недель.
  • Клинический диагноз системной красной волчанки (СКВ); или другие аутоиммунные заболевания с антиядерными антителами при скрининге
• Клинически значимый анамнез или текущее заболевание, появившееся или прогрессировавшее после последней терапии BIVV009, которое может поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу качество данных, полученных в результате его/ее участия в этом исследовании (как определено исследователем [или уполномоченным лицом] на скрининге.
• одновременная плазмообменная терапия
• женщины, которые беременны (положительный тест на беременность при скрининге или на этапе исследования), кормят грудью или, если они имеют репродуктивный потенциал, считаются потенциально ненадежными в отношении практики контрацепции.
• одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до начала лечения или в течение всего исследования
• инфузионная гиперчувствительность, аллергические или анафилактические реакции на BIVV009 в анамнезе.