Segurança, tolerabilidade e atividade do BIVV009 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com distúrbios mediados pelo complemento (BIVV009-01)

Critério de inclusão:

Parte A/B:

• voluntários saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino, idade >= 18 anos
• se for mulher, deve estar na pós-menopausa, esterilizada cirurgicamente ou disposta/capaz de usar métodos duplos e redundantes de contracepção (por exemplo, barreira mais contraceptivos orais) durante o estudo
• previamente vacinados contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) ou dispostos a se submeter à vacinação
• capaz de compreender e dar consentimento informado
• capaz de cooperar com o investigador, cumprir os requisitos do estudo e concluir toda a sequência de procedimentos relacionados ao protocolo

Parte C:

• homem ou mulher, idade >=18 anos
• se for mulher, deve estar na pós-menopausa, esterilizada cirurgicamente ou disposta/capaz de usar métodos duplos e redundantes de contracepção (por exemplo, barreira mais contraceptivos orais) durante o estudo
• previamente vacinados contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) ou dispostos a se submeter à vacinação
• capaz de compreender e dar consentimento informado
• capaz de cooperar com o investigador, cumprir os requisitos do estudo e concluir toda a sequência de procedimentos relacionados ao protocolo

• História de um dos seguintes distúrbios mediados pelo complemento:

  • penfigoide bolhoso (PB)
  • doença da aglutinina fria (DAC)
  • anemia hemolítica autoimune quente (WAIHA)
  • Rejeição Mediada por Anticorpos (AMR) ativa (aguda ou crônica) após transplante renal

• Se DAC, pelo histórico médico nos 3 meses anteriores à inscrição e novamente na consulta de triagem:

  - Tem hemoglobina < 11,0 g/dL

• Se AMR:

  • é >= ​​180 dias pós-transplante renal com RMA tardia comprovada por biópsia
  • tem um enxerto renal funcional com receptor do fator de crescimento epidérmico (eGFR) >= 20ml/min/1,73m^2
  • tem evidência de RAM ativa tardia (aguda ou crônica) presente na biópsia do aloenxerto renal:
  • assinatura molecular indicando AMR (pontuação de AMR molecular > 0,2)
  • achados morfológicos e imuno-histoquímicos compatíveis com RAM de acordo com os critérios da classificação de Banff 2013
  • achados morfológicos compatíveis com processo de rejeição ativa: presença de glomerulite (escore g > 0) e/ou capilarite peritubular (escore ptc > 0)
• tem anticorpo específico do doador (DSA) do tipo imunoglobulina G (IgG) presente no soro (no momento da biópsia do aloenxerto renal) com MFI > 1000 em ensaios de grânulos de antígeno único
• está disposto e é capaz de tomar profilaxia antibiótica de rotina com ciprofloxacina

Parte E:

• homem ou mulher, idade >= 18 anos
• Peso corporal de >=39 kg na Triagem
• história de doença por aglutinina fria (DAC) e previamente tratada com BIVV009 em um ensaio clínico BIVV009 ou uso de programa de paciente nomeado

• Para indivíduos atualmente sendo tratados em um programa de paciente nomeado BIVV009:

  - Evidência de resposta ao tratamento

• Para indivíduos previamente tratados em um estudo clínico BIVV009 ou programa de paciente nomeado que não está recebendo BIVV009 atualmente:

  • Evidência prévia de eficácia do tratamento e hemoglobina <= 10,5 g/dL na Triagem ou Visita 1 (Dia 1) ou
  • Tratamento bem-sucedido de malignidade subjacente ou anemia hemolítica autoimune quente, conforme definido como:
  • Biópsia de medula óssea sem evidência de malignidade hematológica evidente nos últimos 3 meses
  • Teste direto de antiglobulina IgG com <=1+ na visita de triagem
  • hemólise ativa, com bilirrubina total > limite superior do normal (LSN) na visita de triagem ou visita 1 (dia 1)
• acesso IV adequado
• painel de hepatite negativo (incluindo antígeno de superfície da hepatite B e anticorpo do vírus da hepatite C), triagem de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativa e nenhuma outra infecção clinicamente significativa (por exemplo, pneumonia) na triagem
• se for mulher, deve estar na pós-menopausa, esterilizada cirurgicamente ou disposta e capaz de usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo e por 9 semanas após a última administração do medicamento do estudo
• capaz de compreender e dar consentimento informado

Critério de exclusão:

Parte A/B:

• histórico médico clinicamente significativo ou doença crônica em andamento que colocaria em risco a segurança do sujeito ou comprometeria a qualidade dos dados derivados de sua participação neste estudo
• infecção clinicamente relevante de qualquer tipo no mês anterior
• achados anormais clinicamente relevantes no exame físico ou anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes
• história de hipersensibilidade à infusão, reações alérgicas ou anafiláticas a outras proteínas terapêuticas
• abuso de substâncias, doença mental ou qualquer motivo que torne improvável, no julgamento do investigador, que o sujeito seja capaz de cumprir integralmente os procedimentos do estudo
• uso de medicação durante 2 semanas antes do início do estudo, que no julgamento do investigador pode afetar adversamente o bem-estar do sujeito ou a integridade dos resultados do estudo (excluindo contracepção hormonal em mulheres)
• mulheres grávidas (teste de gravidez positivo na triagem ou durante a fase de estudo), lactantes ou, se tiverem potencial reprodutivo, são consideradas potencialmente não confiáveis ​​em relação à prática contraceptiva
• tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento
• peso corporal > 98 kg para todos os indivíduos em todas as coortes de dose, exceto a coorte de dose de 100 mg/kg da Parte A, para a qual o limite superior de peso corporal é de 58 kg

Parte C:

• infecção viral, bacteriana, fúngica ou micobacteriana aguda ou crônica ativa ou história da mesma no mês anterior
• distúrbio autoimune diferente dos distúrbios mediados pelo complemento listados nos Critérios de Inclusão
• malignidade conhecida (exceto carcinoma basocelular da pele previamente removido cirurgicamente, localmente limitado, distúrbios linfoproliferativos causalmente relacionados com as doenças mediadas pelo complemento em estudo, etc.)
• distúrbio hepatobiliar clinicamente significativo
• história de hipersensibilidade à infusão, reações alérgicas ou anafiláticas a outras proteínas terapêuticas
• abuso de substâncias, doença mental ou qualquer motivo que torne improvável, no julgamento do investigador, que o sujeito seja capaz de cumprir integralmente os procedimentos do estudo
• mulheres grávidas (teste de gravidez positivo na triagem ou durante a fase de estudo), lactantes ou, se tiverem potencial reprodutivo, são consideradas potencialmente não confiáveis ​​em relação à prática contraceptiva
• tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento
• peso corporal > 98 kg

• Exclusivamente para pacientes com transplante renal com RAM:

  • disfunção aguda do enxerto no mês anterior
  • tratamento de rejeição no mês anterior
  • características morfológicas ou moleculares da rejeição mediada por células T na biópsia de aloenxerto renal
  • contra-indicação para ciprofloxacina

Parte E:

• tratamento concomitante ou anterior nos 3 meses imediatamente anteriores à Visita de Triagem (embora seja permitido um tratamento prévio mais remoto) com rituximabe, azatioprina ou outra terapia imunossupressora (o tratamento concomitante com corticosteroides é permitido se estiver em dose estável <= 10 mg/dia de prednisona nos últimos 3 meses)
• tratamento concomitante ou anterior nos 6 meses imediatamente anteriores à Visita de Triagem com terapia combinada de rituximabe ou outra terapia citotóxica (por exemplo, fludarabina, bendamustina, ciclofosfamida, ibrutinibe ou qualquer outra droga citotóxica)

• Para indivíduos previamente tratados em um ensaio clínico BIVV009 que não está recebendo BIVV009 atualmente:

  • Ferritina abaixo do limite inferior do normal. O tratamento concomitante com suplementação de ferro é permitido se o paciente estiver em uma dose estável nas 4 semanas anteriores
  • Deficiência de eritropoietina. O tratamento concomitante com eritropoietina é permitido se o paciente estiver em uma dose estável nas 6 semanas anteriores
  • Diagnóstico clínico de lúpus eritematoso sistêmico (LES); ou outras doenças autoimunes com anticorpos antinucleares na triagem
• Histórico médico clinicamente significativo ou doença em andamento que é nova ou progrediu desde a última terapia com BIVV009 que colocaria em risco a segurança do paciente ou comprometeria a qualidade dos dados derivados de sua participação neste estudo (conforme determinado pelo investigador [ou designado] na Triagem.
• terapia de plasmaférese concomitante
• mulheres grávidas (teste de gravidez positivo na triagem ou durante a fase de estudo), lactantes ou, se tiverem potencial reprodutivo, são consideradas potencialmente não confiáveis ​​em relação à prática contraceptiva
• tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento ou durante todo o estudo
• história de hipersensibilidade à infusão ou reações alérgicas ou anafiláticas ao BIVV009.