Phase-1-2-Studie zu ASTX660 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, das Protokoll und die Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten, die mit der Studie verbundenen Risiken zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird.
2. Männer und Frauen ab 18 Jahren.

3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen, die metastasiert oder nicht resezierbar sind und für die lebensverlängernde Standardmaßnahmen nicht verfügbar sind. Spezifische Tumortypen, die für Studien in Phase 2 ausgewählt werden, sind im Protokoll aufgeführt.

   A. Für Phase-2-Kohorte 3 müssen die Probanden ein histologisch bestätigtes PTCL (lokaler Pathologiebericht) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 haben. Die folgenden Subtypen sind für die Studie geeignet: adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie, extranodales natürliches Killer (NK)/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ, Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom, monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom, hepatosplenisches T- -Zell-Lymphom, subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom, nicht anders spezifiziertes peripheres T-Zell-Lymphom, angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, follikuläres T-Zell-Lymphom, nodales peripheres T-Zell mit T-follikulärem Helfer (THF)-Phänotyp und anaplastisch großzelliges Lymphom.

4. Für die Phase-2-Kohorten 3 und 4 müssen die Patienten nachweislich eine fortschreitende Erkrankung aufweisen und mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben.

   1. Patienten mit CD30-positivem Lymphom müssen Brentuximab Vedotin erhalten haben, dafür nicht geeignet sein oder es nicht vertragen, vorausgesetzt, dass Brentuximab Vedotin lokal zugelassen und verfügbar ist.
   2. Patienten mit Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom müssen Mogamulizumab erhalten haben, nicht geeignet oder intolerant sein, vorausgesetzt, dass Mogamulizumab lokal zugelassen und verfügbar ist.

5. Nur im Phase-2-Teil des Protokolls müssen die Probanden eine messbare Erkrankung gemäß den für ihre Krebsart geeigneten Ansprechkriterien haben.

   A. Für Phase-2-Kohorte 3 (PTCL) ist eine messbare Erkrankung durch kontrastverstärktes diagnostisches CT (mindestens 1 nodale Läsion > 1,5 cm oder extranodale Läsion > 1,0 cm) erforderlich.

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.

7. Akzeptable Organfunktion, belegt durch die folgenden Labordaten:

   1. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <=2,0 * Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   2. Gesamtserumbilirubin <= 1,5 * ULN

   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC):

      • Phase 1 und 2 (außer Phase 2-Patienten mit bekanntem Lymphom; dh nicht zutreffend für Kohorten 3 oder 4) >= 1500 Zellen/mm3
      • Patienten der Phase 2 mit bekanntem Lymphom: >=1000 Zellen/mm3 (>750 Zellen/mm3 für Patienten mit Lymphom im Knochenmark)

   4. Thrombozytenzahl:

      • Phase 1 und 2 (außer Phase-2-Subjekt mit bekanntem Lymphom; dh nicht zutreffend für Kohorten 3 oder 4) >= 100.000 Zellen/mm3
      • Patienten der Phase 2 mit bekanntem Lymphom: >= 50.000 Zellen/mm3; >=25.000 Zellen/mm3 bei Patienten mit Lymphomen im Knochenmark
   5. Serum-Kreatininspiegel <= 1,5 * ULN oder berechnet (mit der Cockcroft-Gault-Formel oder einer anderen anerkannten Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min.
   6. Amylase und Lipase <=ULN.
8. Frauen im gebärfähigen Alter (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; Einzelheiten siehe Protokoll) dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 hochwirksame Verhütungsmaßnahmen zur Empfängnisverhütung (wie im Protokoll beschrieben) zu praktizieren und sich bereit erklären, während der Behandlung mit nicht schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen Studienmedikament und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung. Verhütungsmaßnahmen, die als hochwirksam angesehen werden können, umfassen kombinierte hormonelle Kontrazeption (oral, vaginal oder transdermal) oder hormonelle Verhütung nur mit Gestagen (oral, injizierbar, implantierbar) in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, bilaterale Eileiter Okklusion, sexuelle Abstinenz und chirurgisch erfolgreiche Vasektomie. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit gegen ASTX660, Hilfsstoffe des Arzneimittels oder andere Komponenten des Studienbehandlungsschemas.
2. Geringes medizinisches Risiko aufgrund systemischer Erkrankungen (z. aktive unkontrollierte Infektionen) zusätzlich zu der qualifizierenden untersuchten Krankheit.
3. Lebensbedrohliche Erkrankung, signifikante Funktionsstörung des Organsystems oder ein anderer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studienergebnisse gefährden oder die Absorption oder den Metabolismus von ASTX660 beeinträchtigen könnte.

4. Vorgeschichte oder Risiko einer Herzerkrankung, nachgewiesen durch eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen:

   1. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF; <50 %) oder Echokardiogramm ECHO oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA).
   2. Kongestive Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von >= Grad 3 gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), definiert als Personen mit deutlicher Aktivitätseinschränkung, die sich nur in Ruhe wohlfühlen.
   3. Instabile Herzerkrankung einschließlich Angina pectoris oder Bluthochdruck, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung über Nacht innerhalb der letzten 3 Monate (90 Tage).
   4. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines kompletten Linksschenkelblocks, Herzblock, Herzschrittmacher oder signifikante Arrhythmie.
   5. Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern und Torsade de Pointes auslösen können und die nicht mindestens 2 Wochen vor der Behandlung mit ASTX660 abgesetzt werden können. [Gilt nur für Phase 1].
   6. Persönliche Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie.
   7. Screening 12-Kanal-EKG mit messbarem QTc-Intervall (entweder nach Fridericia- oder Bazett-Korrektur) von >=470 ms).
   8. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem erhöhten kardialen Risiko aussetzen könnte.
5. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder seropositive Ergebnisse, die mit einer Infektion mit dem aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) übereinstimmen.
6. Neuropathie Grad 2 oder höher [gilt für Phase 1]. Neuropathie Grad 3 oder höher [gilt für Phase 2].
7. Bekannte Hirnmetastasen, sofern nicht stabil oder zuvor behandelt.
8. Bekannte signifikante psychische Erkrankung oder andere Zustände wie aktiver Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko einer Nichteinhaltung der Protokollbehandlung oder -bewertungen aussetzen.

9. Vorherige Krebsbehandlungen oder -therapien innerhalb des angegebenen Zeitfensters vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (ASTX660), wie folgt:

   1. Zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor und alle aufgetretenen behandlungsbedingten Toxizitäten (außer Alopezie), die nicht auf Grad 1 oder weniger [Phase 1] oder Grad 2 oder weniger [Phase 2] abgeklungen sind.
   2. Auf die Haut gerichtete Behandlungen, einschließlich topischer Behandlungen und Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen im Voraus.
   3. Monoklonale Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor und alle aufgetretenen behandlungsbedingten Toxizitäten, die nicht auf Grad 1 oder weniger [Phase 1] oder Grad 2 oder weniger [Phase 2] abgeklungen sind.
   4. Kleine Moleküle oder Biologika (in Prüfung oder zugelassen) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Studienbehandlung und alle aufgetretenen behandlungsbedingten Toxizitäten, die nicht auf Grad 1 oder weniger [Phase 1] oder Grad 2 oder weniger [Phase 2] abgeklungen sind ].
   5. Seit der CAR-T-Infusion müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, und die Patienten müssen eine Krankheitsprogression erfahren haben und dürfen keine zirkulierenden CAR-T-Restzellen im peripheren Blut aufweisen (basierend auf lokaler Beurteilung). Alle aufgetretenen behandlungsbedingten Toxizitäten müssen auf Grad ≤1 abgeklungen sein.
10. Gleichzeitige zweite Malignität, die derzeit eine aktive Therapie erfordert, außer Brust- oder Prostatakrebs, der stabil ist oder auf eine endokrine Therapie anspricht, oder oberflächlicher Blasenkrebs [Phase 2].
11. Bekanntes Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) [Phase 2].
12. Patienten mit allogener Transplantation in der Vorgeschichte dürfen keine Graft-versus-Host-Disease (GVHD) ≥ Grad 3 oder eine klinisch signifikante GVHD haben, die eine systemische Immunsuppression erfordert [Phase 2].
13. Systemische Kortikosteroide > 20 mg Prednisonäquivalent (es sei denn, der Patient hat vor Studienbeginn > 3 Wochen lang eine kontinuierliche Dosis eingenommen und es gibt eine dokumentierte radiologische Progression) [Phase 2]. Eine stabile Dosis von topischen Kortikosteroiden mit mittlerer oder niedriger Potenz für mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn ist zulässig [Phase 2].