Az ASTX660 1-2. fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos és limfómás betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni és betartani a protokollt és a vizsgálati eljárásokat, megérteni a vizsgálattal járó kockázatokat, és írásos beleegyezést adni, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást végrehajtanak.
2. 18 éves vagy annál idősebb férfiak és nők.

3. Szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott szolid tumorban vagy limfómában szenvedő alanyok, amelyek metasztatikusak vagy nem reszekálhatók, és akiknél nem állnak rendelkezésre standard élethosszabbító intézkedések. A 2. fázisban a vizsgálathoz kiválasztott daganattípusokat a protokoll részletezi.

   a. A 2. fázis 3. kohorszában az alanyoknak szövettanilag megerősített PTCL-vel (helyi patológiai jelentéssel) kell rendelkezniük az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os osztályozása szerint. A következő altípusok alkalmasak a vizsgálatra: felnőttkori T-sejtes limfóma/leukémia, extranodális természetes gyilkos (NK)/T-sejtes limfóma orrtípusa, enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma, monomorf epitheliotrop intestinalis T-sejtes limfóma, hepatosplenicus T-limfóma sejt limfóma, szubkután panniculitis-szerű T-sejtes limfóma, perifériás T-sejtes limfóma, másként nem meghatározott, angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma, follikuláris T-sejtes limfóma, csomóponti perifériás T-sejt T-follicularis helper (THF) fenotípussal és anaplasztikus nagysejtes limfóma.

4. A 2. fázisú 3. és 4. kohorsz esetében a betegeknek dokumentáltan progresszív betegségre utaló jelekkel kell rendelkezniük, és legalább két korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük.

   1. A CD30-pozitív limfómában szenvedő alanyoknak brentuximab-vedotint kell kapniuk, arra alkalmatlannak kell lenniük vagy intoleránsaknak kell lenniük, feltéve, hogy a brentuximab-vedotin helyileg jóváhagyott és elérhető.
   2. A mycosis fungoides-ben vagy Sezary-szindrómában szenvedő alanyoknak mogamulizumabot kell kapniuk, nem alkalmasnak vagy intoleránsnak kell lenniük arra, feltéve, hogy a mogamulizumab helyileg jóváhagyott és elérhető.

5. Csak a protokoll 2. fázisában az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a ráktípusuknak megfelelő válaszkritériumok szerint.

   a. A 2. fázisú 3. kohorsz (PTCL) esetében kontrasztanyagos diagnosztikai CT-vel mérhető betegség (legalább 1 csomóponti lézió >1,5 cm vagy extranodális elváltozás >1,0 cm) szükséges.

6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.

7. Elfogadható szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi adatok igazolják:

   1. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) <=2,0 * a normálérték felső határa (ULN).
   2. Összes szérumbilirubin <=1,5 * ULN

   3. Abszolút neutrofilszám (ANC):

      • 1. és 2. fázis (kivéve a 2. fázisú, ismert limfómában szenvedő alanyokat; azaz nem alkalmazható a 3. vagy 4. kohorszra) >=1500 sejt/mm3
      • 2. fázisú, ismert limfómában szenvedő alanyok: >=1000 sejt/mm3 (>750 sejt/mm3 csontvelői limfómában szenvedő alanyok esetén)

   4. Vérlemezke-szám:

      • 1. és 2. fázis (kivéve a 2. fázisú, ismert limfómában szenvedő alanyt; azaz nem alkalmazható a 3. vagy 4. kohorszra) >=100 000 sejt/mm3
      • 2. fázisú, ismert limfómában szenvedő alanyok: >= 50 000 sejt/mm3; >=25 000 sejt/mm3 csontvelői limfómában szenvedő betegeknél
   5. A szérum kreatininszintje <= 1,5 * ULN, vagy számított (Cockcroft-Gault képlet vagy más elfogadott képlet alapján), vagy mérje meg a kreatinin clearance-ét >=50 ml/perc.
   6. Amiláz és lipáz <=ULN.
8. Fogamzóképes korú nők (a Clinical Trial Facilitation Group [CTFG] ajánlásai szerint; a részletekért lásd a protokollt) nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, és a szűréskor negatív terhességi tesztet kell teljesíteniük. A fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a fogamzásgátlás során (a protokollban leírtak szerint), és bele kell egyezniük abba, hogy nem esnek teherbe és nem vállalnak gyermeket, amíg a kezelés alatt állnak. vizsgálati gyógyszerrel és legalább 3 hónapig a kezelés befejezése után. A rendkívül hatékonynak tekinthető fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kombinált hormonális fogamzásgátlás (orális, vaginális vagy transzdermális) vagy a csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, beültethető), amelyek az ovuláció gátlásával járnak, intrauterin eszköz, méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás, szexuális absztinencia és műtétileg sikeres vazektómia. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

1. Az ASTX660-zal, a gyógyszerkészítmény segédanyagaival vagy a vizsgálati kezelési rend egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység.
2. Alacsony egészségügyi kockázat szisztémás betegségek miatt (pl. aktív kontrollálatlan fertőzések) a vizsgált minősítő betegségen kívül.
3. Életveszélyes betegség, jelentős szervrendszeri diszfunkció vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy a vizsgálati eredmények integritását, vagy megzavarhatja az ASTX660 felszívódását vagy metabolizmusát.

4. A kórelőzményben szereplő szívbetegség vagy annak kockázata, amit az alábbi állapotok közül egy vagy több bizonyít:

   1. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció (LVEF; <50%) vagy echocardiogram ECHO vagy többszörös kapuzott felvétel (MUGA).
   2. Pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása szerint >= 3-as súlyosságú szívelégtelenség, amelyet olyan személyekként határoztak meg, akiknek a tevékenysége jelentősen korlátozott, és akik csak nyugalomban érzik jól magukat.
   3. Instabil szívbetegség, beleértve az anginát vagy a magas vérnyomást, amelyet az elmúlt 3 hónapban (90 nap) belüli éjszakai kórházi felvétel szükségessége határoz meg.
   4. Teljes bal oldali köteg ágblokk, szívblokk, szívritmus-szabályozó vagy jelentős aritmia anamnézisében vagy jelenléte.
   5. Egyidejű kezelés bármely olyan gyógyszerrel, amely megnyújtja a QT-intervallumot és torsades de pointes-t válthat ki, és amelyet nem lehet abbahagyni legalább 2 héttel az ASTX660 kezelés előtt. [Csak az 1. fázisra vonatkozik].
   6. Hosszú QTc-szindróma vagy kamrai aritmiák, beleértve a kamrai bigeminiát is.
   7. 12 elvezetéses EKG szűrése mérhető QTc-intervallumtal (Fridericia vagy Bazett korrekciója szerint) >=470 msec.
   8. Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint fokozott szívkockázatnak teheti ki az alanyt.
5. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében, vagy az aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzésnek megfelelő szeropozitív eredmények.
6. 2. vagy magasabb fokozatú neuropátia [az 1. fázisra vonatkozik]. 3. vagy magasabb fokozatú neuropátia [2. fázisra vonatkozik].
7. Ismert agyi áttétek, hacsak nem stabilak vagy korábban kezelték.
8. Ismert súlyos mentális betegség vagy egyéb állapot, például aktív alkohol- vagy egyéb szerhasználat, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálati alanyt a protokoll kezelésének vagy értékeléseinek be nem tartása magas kockázatára hajlamosítja.

9. Korábbi rákellenes kezelések vagy terápiák a jelzett időablakon belül a vizsgálati kezelés (ASTX660) első adagja előtt, az alábbiak szerint:

   1. Citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia az azt megelőző 3 héten belül, és a kezeléssel összefüggő toxicitások (az alopecia kivételével) nem javultak 1. vagy annál alacsonyabb fokozatra [1. fázis] vagy 2. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatra [2. fázis].
   2. Bőrre irányuló kezelések, beleértve a helyi kezelést és a sugárzást 2 héttel korábban.
   3. Monoklonális antitestek 4 héten belül, és a kezeléssel összefüggő toxicitások nem oldódtak fel 1. vagy annál alacsonyabb fokozatra [1. fázis] vagy 2. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatra [2. fázis].
   4. Kis molekulák vagy biológiai szerek (vizsgálati vagy jóváhagyott) a vizsgálati kezelést megelőző 2 hét vagy 5 felezési időn belül, és minden olyan kezeléssel összefüggő toxicitás, amely nem szűnt meg 1. vagy annál alacsonyabb fokozatra [1. fázis] vagy 2. fokozatra vagy annál alacsonyabbra [2. fázis ].
   5. Legalább 6 hétnek el kell telnie a CAR-T infúzió óta, és az alanyoknak a betegség progresszióját kell tapasztalniuk, és nem maradtak keringő CAR-T-sejtek a perifériás vérben (helyi értékelés alapján). A kezeléssel összefüggő bármilyen toxicitásnak ≤1-es fokozatra kell megszűnnie.
10. Egyidejű második rosszindulatú daganat, amely jelenleg aktív terápiát igényel, kivéve az endokrin terápiára stabil vagy arra reagáló emlő- vagy prosztatarákot vagy a felületes hólyagrákot [2. fázis].
11. Ismert központi idegrendszeri (CNS) limfóma [2. fázis].
12. Azok a betegek, akiknek anamnézisében allogén transzplantáció szerepel, nem állhat fenn ≥3. fokozatú graft versus-host betegségben (GVHD) vagy klinikailag jelentős, szisztémás immunszuppressziót igénylő GVHD-ben [2. fázis].
13. Szisztémás kortikoszteroidok >20 mg prednizon ekvivalens (kivéve, ha a beteg a vizsgálatba való belépés előtt több mint 3 hétig folyamatos adagot kapott, és dokumentált radiológiai progresszió) [2. fázis]. A vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 hétig közepes vagy alacsony hatású helyi kortikoszteroidok stabil dózisa megengedett [2. fázis].