Fase 1-2 undersøgelse af ASTX660 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer og lymfomer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at forstå og overholde protokollen og undersøgelsesprocedurerne, forstå de risici, der er involveret i undersøgelsen, og give skriftligt informeret samtykke, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres.
2. Mænd og kvinder 18 år eller ældre.

3. Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer eller lymfom, der er metastatisk eller ikke-opererbart, og for hvem der ikke er tilgængelige standard-livsforlængende foranstaltninger. Specifikke tumortyper, der vil blive udvalgt til undersøgelse i fase 2, er detaljeret beskrevet i protokollen.

   en. For fase 2 kohorte 3 skal forsøgspersoner have histologisk bekræftet PTCL (lokal patologirapport) som defineret af 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering. Følgende undertyper er kvalificerede til undersøgelsen: voksen T-celle lymfom/leukæmi, ekstranodal naturlig dræber (NK)/T-celle lymfom nasal type, enteropati-associeret T-celle lymfom, monomorfisk epitheliotropisk intestinalt T-celle lymfom, hepatosplenisk T- celle lymfom, subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom, perifert T-celle lymfom ikke andet specificeret, angioimmunoblastisk T-celle lymfom, follikulært T-celle lymfom, nodal perifert T-celle med T-follikulær hjælper (THF) fænotype og anaplastisk storcellet lymfom.

4. For fase 2 kohorter 3 og 4 skal patienter have bevis for dokumenteret progressiv sygdom og skal have modtaget mindst to tidligere systemiske behandlinger.

   1. Forsøgspersoner med CD30-positivt lymfom skal have modtaget, være uegnede til eller intolerante over for brentuximab vedotin, forudsat at brentuximab vedotin er lokalt godkendt og tilgængeligt.
   2. Forsøgspersoner med mycosis fungoides eller Sezary syndrom skal have modtaget, være uegnede eller intolerante over for mogamulizumab, forudsat at mogamulizumab er lokalt godkendt og tilgængeligt.

5. Kun i fase 2-delen af ​​protokollen skal forsøgspersoner have målbar sygdom i henhold til responskriterier, der er passende for deres type kræft.

   en. For fase 2 kohorte 3 (PTCL) kræves målbar sygdom ved kontrastforstærket diagnostisk CT (mindst 1 nodal læsion >1,5 cm eller ekstranodale læsioner >1,0 cm).

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

7. Acceptabel organfunktion, som det fremgår af følgende laboratoriedata:

   1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,0 * øvre normalgrænse (ULN).
   2. Total serumbilirubin <=1,5 * ULN

   3. Absolut neutrofiltal (ANC):

      • Fase 1 og 2 (undtagen fase 2-personer med kendt lymfom; dvs. ikke relevant for kohorte 3 eller 4) >=1500 celler/mm3
      • Fase 2 forsøgspersoner med kendt lymfom: >=1000 celler/mm3 (>750 celler/mm3 for forsøgspersoner med lymfom i knoglemarv)

   4. Blodpladeantal:

      • Fase 1 og 2 (undtagen fase 2-patient med kendt lymfom; dvs. ikke relevant for kohorte 3 eller 4) >=100.000 celler/mm3
      • Fase 2-personer med kendt lymfom: >= 50.000 celler/mm3; >=25.000 celler/mm3 for forsøgspersoner med lymfom i knoglemarv
   5. Serumkreatininniveauer <= 1,5 * ULN, eller beregnet (ved Cockcroft-Gault-formel eller anden accepteret formel) eller måler kreatininclearance >=50 ml/min.
   6. Amylase og lipase <=ULN.
8. Kvinder i den fødedygtige alder (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; se protokol for detaljer) må ikke være gravide eller amme og skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere 2 højeffektive præventionsmidler til prævention (som beskrevet i protokollen) og skal acceptere ikke at blive gravide eller få et barn, mens de modtager behandling med studielægemiddel og i mindst 3 måneder efter afsluttet behandling. Svangerskabsforebyggende foranstaltninger, som kan anses for at være yderst effektive, omfatter kombineret hormonprævention (oral, vaginal eller transdermal) eller hormonel prævention med kun gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin anordning, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, seksuel afholdenhed og kirurgisk vellykket vasektomi. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med emnets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhed over for ASTX660, hjælpestoffer i lægemidlet eller andre komponenter i undersøgelsens behandlingsregime.
2. Dårlig medicinsk risiko på grund af systemiske sygdomme (f. aktive ukontrollerede infektioner) ud over den undersøgte kvalificerende sygdom.
3. Livstruende sygdom, væsentlig organsystemdysfunktion eller anden tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller integriteten af ​​undersøgelsesresultaterne eller forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ASTX660.

4. Anamnese med eller i risiko for hjertesygdom, som påvist af 1 eller flere af følgende tilstande:

   1. Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF; <50%) eller ekkokardiogram ECHO eller multiple gated acquisition scan (MUGA).
   2. Kongestivt hjertesvigt af >= Grad 3 sværhedsgrad i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionsklassifikation defineret som personer med markant aktivitetsbegrænsning, og som kun er komfortable i hvile.
   3. Ustabil hjertesygdom inklusive angina eller hypertension som defineret ved behovet for hospitalsindlæggelse natten over inden for de sidste 3 måneder (90 dage).
   4. Anamnese eller tilstedeværelse af komplet venstre grenblok, hjerteblok, pacemaker eller signifikant arytmi.
   5. Samtidig behandling med enhver medicin, der forlænger QT-intervallet og kan inducere torsades de pointes, og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før behandling med ASTX660. [Gælder kun for fase 1].
   6. Personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inklusive ventrikulær bigeminy.
   7. Screening af 12-aflednings-EKG med målbart QTc-interval (ifølge enten Fridericias eller Bazetts korrektion) på >=470 msek).
   8. Enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kunne bringe forsøgspersonen i øget hjerterisiko.
5. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller seropositive resultater, der stemmer overens med aktiv hepatitis B virus (HBV) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion.
6. Grad 2 eller højere neuropati [Gælder for fase 1]. Grad 3 eller højere neuropati [Gælder for fase 2].
7. Kendte hjernemetastaser, medmindre de er stabile eller tidligere behandlet.
8. Kendt betydelig psykisk sygdom eller andre tilstande såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug, der efter efterforskerens opfattelse disponerer forsøgspersonen for høj risiko for manglende overholdelse af protokolbehandlingen eller -vurderingerne.

9. Tidligere anticancerbehandlinger eller terapier inden for det angivne tidsvindue forud for første dosis af undersøgelsesbehandlingen (ASTX660), som følger:

   1. Cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før, og eventuelle behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) forsvandt ikke til grad 1 eller mindre [fase 1] eller grad 2 eller mindre [fase 2].
   2. Hudrettede behandlinger, inklusive topikaler og stråling inden for 2 uger før.
   3. Monoklonale antistoffer inden for 4 uger før og eventuelle behandlingsrelaterede toksiciteter forsvandt ikke til grad 1 eller mindre [fase 1] eller grad 2 eller mindre [fase 2].
   4. Små molekyler eller biologiske lægemidler (undersøgelsesmæssigt eller godkendt) inden for de længste 2 uger eller 5 halveringstider forud for undersøgelsesbehandlingen og eventuelle behandlingsrelaterede toksiciteter, der ikke er løst til Grad 1 eller mindre [Fase 1] eller Grad 2 eller mindre [Fase 2 ].
   5. Der skal være gået mindst 6 uger siden CAR-T-infusion, og forsøgspersonerne skal have oplevet sygdomsprogression og ikke have resterende cirkulerende CAR-T-celler i perifert blod (baseret på lokal vurdering). Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter skal være løst til Grad ≤1.
10. Samtidig anden malignitet, der i øjeblikket kræver aktiv behandling, undtagen bryst- eller prostatacancer, der er stabil på eller reagerer på endokrin behandling eller overfladisk blærekræft [Fase 2].
11. Kendt centralnervesystem (CNS) lymfom [Fase 2].
12. Patienter med en historie med allogen transplantation må ikke have ≥Grade 3 graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller nogen klinisk signifikant GVHD, der kræver systemisk immunsuppression [Fase 2].
13. Systemiske kortikosteroider >20 mg prednisonækvivalenter (medmindre patienten har taget en kontinuerlig dosis i >3 uger før studiestart, og der er dokumenteret radiologisk progression) [Fase 2]. Stabil dosis af topikale kortikosteroider med middel eller lav styrke i mindst 3 uger før studiestart er tilladt [Fase 2].