Estudo de Fase 1-2 de ASTX660 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados e Linfomas

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo, entender os riscos envolvidos no estudo e fornecer consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento específico do estudo.
2. Homens e mulheres com 18 anos ou mais.

3. Indivíduos com tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente ou linfoma que é metastático ou irressecável e para os quais medidas padrão de prolongamento da vida não estão disponíveis. Tipos de tumores específicos que serão selecionados para estudo na Fase 2 são detalhados no protocolo.

   a. Para a Coorte 3 da Fase 2, os indivíduos devem ter PTCL confirmado histologicamente (relatório de patologia local), conforme definido pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016. Os seguintes subtipos são elegíveis para o estudo: linfoma/leucemia de células T do adulto, matador natural extranodal (NK)/linfoma de células T tipo nasal, linfoma de células T associado à enteropatia, linfoma de células T epiteliotrópico monomórfico intestinal, linfoma de células T hepatoesplênico linfoma celular, linfoma subcutâneo de células T tipo paniculite, linfoma periférico de células T sem outra especificação, linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma folicular de células T, fenótipo nodal de células T periféricas com T folicular auxiliar (THF) e anaplásico linfoma de grandes células.

4. Para as Coortes 3 e 4 da Fase 2, os pacientes devem ter evidências de doença progressiva documentada e devem ter recebido pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores.

   1. Indivíduos com linfoma CD30 positivo devem ter recebido, ser inelegíveis ou intolerantes ao brentuximabe vedotina, desde que o brentuximabe vedotina seja aprovado e disponível localmente.
   2. Indivíduos com micose fungóide ou síndrome de Sezary devem ter recebido, ser inelegíveis ou intolerantes ao mogamulizumabe, desde que o mogamulizumabe seja aprovado localmente e esteja disponível.

5. Somente na parte da Fase 2 do protocolo, os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com os critérios de resposta apropriados para seu tipo de câncer.

   a. Para Coorte 3 de Fase 2 (PTCL), doença mensurável por TC diagnóstica com contraste (pelo menos 1 lesão nodal >1,5 cm ou lesões extranodais >1,0 cm) é necessária.

6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

7. Função de órgão aceitável, conforme evidenciado pelos seguintes dados laboratoriais:

   1. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <=2,0 * limite superior do normal (LSN).
   2. Bilirrubina sérica total <=1,5 * LSN

   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

      • Fase 1 e 2 (exceto indivíduos da Fase 2 com linfoma conhecido; ou seja, não aplicável para Coortes 3 ou 4) >=1500 células/mm3
      • Indivíduos da fase 2 com linfoma conhecido: >=1000 células/mm3 (>750 células/mm3 para indivíduos com linfoma na medula óssea)

   4. Contagem de plaquetas:

      • Fase 1 e 2 (exceto sujeito da Fase 2 com linfoma conhecido; ou seja, não aplicável para as Coortes 3 ou 4) >=100.000 células/mm3
      • Indivíduos da fase 2 com linfoma conhecido: >= 50.000 células/mm3; >=25.000 células/mm3 para indivíduos com linfoma na medula óssea
   5. Níveis séricos de creatinina <= 1,5 * LSN, ou calculados (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou outra fórmula aceita) ou medida depuração de creatinina >=50 mL/min.
   6. Amilase e lipase <=ULN.
8. As mulheres com potencial para engravidar (de acordo com as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; consulte o protocolo para obter detalhes) não devem estar grávidas ou amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 medidas contraceptivas altamente eficazes de controle de natalidade (conforme descrito no protocolo) e devem concordar em não engravidar ou ser pais enquanto estiverem recebendo tratamento com medicamento do estudo e por pelo menos 3 meses após o término do tratamento. As medidas contraceptivas que podem ser consideradas altamente eficazes incluem contracepção hormonal combinada (oral, vaginal ou transdérmica) ou contracepção hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberação de hormônio, tubária bilateral oclusão, abstinência sexual e vasectomia bem-sucedida cirurgicamente. A abstinência é aceitável apenas se for consistente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade ao ASTX660, excipientes do medicamento ou outros componentes do regime de tratamento do estudo.
2. Baixo risco médico devido a doenças sistêmicas (p. infecções ativas não controladas) além da doença qualificada em estudo.
3. Doença com risco de vida, disfunção significativa do sistema de órgãos ou outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou a integridade dos resultados do estudo ou interferir na absorção ou metabolismo do ASTX660.

4. Histórico ou risco de doença cardíaca, evidenciado por 1 ou mais das seguintes condições:

   1. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (FEVE; <50%) ou ecocardiograma ECO ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
   2. Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade >= Grau 3 de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) definida como indivíduos com limitação acentuada da atividade e que se sentem confortáveis ​​apenas em repouso.
   3. Doença cardíaca instável, incluindo angina ou hipertensão, definida pela necessidade de internação hospitalar durante a noite nos últimos 3 meses (90 dias).
   4. História ou presença de bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco, marcapasso cardíaco ou arritmia significativa.
   5. Tratamento concomitante com qualquer medicamento que prolongue o intervalo QT e possa induzir torsades de pointes e que não possa ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do tratamento com ASTX660. [Aplica-se apenas à Fase 1].
   6. História pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular.
   7. Triagem de ECG de 12 derivações com intervalo QTc mensurável (de acordo com a correção de Fridericia ou Bazett) >=470 ms).
   8. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco cardíaco aumentado.
5. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultados soropositivos consistentes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
6. Neuropatia de grau 2 ou superior [Aplica-se à Fase 1]. Neuropatia de grau 3 ou superior [Aplica-se à Fase 2].
7. Metástases cerebrais conhecidas, a menos que estáveis ​​ou previamente tratadas.
8. Doença mental significativa conhecida ou outras condições, como abuso ativo de álcool ou outras substâncias que, na opinião do investigador, predispõe o sujeito a alto risco de descumprimento do protocolo de tratamento ou avaliações.

9. Tratamentos ou terapias anticâncer anteriores dentro da janela de tempo indicada antes da primeira dose do tratamento do estudo (ASTX660), como segue:

   1. Quimioterapia ou radioterapia citotóxica dentro de 3 semanas antes e quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas (exceto alopecia) não resolvidas para Grau 1 ou menos [Fase 1] ou Grau 2 ou menos [Fase 2].
   2. Tratamentos dirigidos à pele, incluindo tópicos e radiação dentro de 2 semanas antes.
   3. Anticorpos monoclonais dentro de 4 semanas antes e quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas não resolvidas para Grau 1 ou menos [Fase 1] ou Grau 2 ou menos [Fase 2].
   4. Moléculas pequenas ou produtos biológicos (em investigação ou aprovados) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes do tratamento do estudo e quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas não resolvidas para Grau 1 ou menos [Fase 1] ou Grau 2 ou menos [Fase 2 ].
   5. Pelo menos 6 semanas devem ter se passado desde a infusão de CAR-T e os indivíduos devem ter sofrido progressão da doença e não ter células CAR-T circulantes residuais no sangue periférico (com base na avaliação local). Quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas devem ter resolvido para Grau ≤1.
10. Segunda malignidade concomitante que atualmente requer terapia ativa, exceto câncer de mama ou próstata estável ou respondendo à terapia endócrina ou câncer de bexiga superficial [Fase 2].
11. Linfoma conhecido do sistema nervoso central (SNC) [Fase 2].
12. Pacientes com história de transplante alogênico não devem ter doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) de Grau 3 ou qualquer DECH clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistêmica [Fase 2].
13. Corticosteroides sistêmicos >20 mg de prednisona equivalente (a menos que o paciente esteja tomando uma dose contínua por >3 semanas antes da entrada no estudo e haja progressão radiológica documentada) [Fase 2]. Dose estável de corticosteroides tópicos de média ou baixa potência por pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo é permitida [Fase 2].